口服4′-氟尿苷可治愈重症拉沙热灵长类动物

拉沙病毒（LASV）是引起拉沙热的病原体，属于沙粒病毒科旧世界哺乳类沙粒病毒，可导致致命性出血热。它在西非流行，每年造成数千人死亡，且 periodic 输入非流行地区（如近期输入英美），凸显其全球传播潜力。据生态位模型预测，到2050年，受拉沙病毒感染风险的人群可能达6亿，因此被世界卫生组织列为2018年优先病原体。

目前拉沙热尚无获批疫苗或治疗药物，现有治疗主要为支持性疗法，如静脉输液、吸氧、透析及输血等。利巴韦林虽已超说明书使用近40年，但其疗效存在争议，且因致畸性禁用于孕妇。预防性疫苗研发取得进展，部分单剂疫苗能完全保护非人灵长类动物（NHPs）免受致命感染，其中一种基于重组水疱性口炎病毒的疫苗已进入Ⅱ期试验。

在暴露后治疗方面，广谱抗病毒药法匹拉韦早期静脉给药对非人灵长类动物有保护作用，但其在尼日利亚的Ⅱ期临床试验结果尚未公布。最有前景的是抗LASV表面糖蛋白复合物的人单克隆抗体（如Arevirumab-3），能在感染后8天（疾病晚期）给药仍保护非人灵长类动物，但需静脉注射，在流行区存在后勤和成本挑战。因此，口服抗病毒药物需求迫切。

4'-氟尿苷（4'-FlU，EIDD-2749）是一种口服核苷类似物，前期研究显示其能在疾病晚期保护豚鼠免受包括拉沙病毒在内的沙粒病毒感染，对呼吸道合胞病毒、新冠病毒、流感病毒等多种RNA病毒也有广谱活性，通过抑制RNA依赖的RNA聚合酶发挥作用。但豚鼠模型不能完全模拟人类拉沙热，且仅适用于少数病毒株，无法代表遗传多样性的LASV分离株（如致病性更强的VII系多哥株）。

本研究首先建立了非洲绿猴（AGM）感染VII系多哥株LASV的致死模型：5只绿猴感染后出现厌食、嗜睡、淋巴细胞减少等症状，全部在9-13天内死亡，病毒载量高。随后用该模型评估4'-FlU的疗效：6只绿猴感染后，5只从第6天（已出现病毒血症和临床症状）开始口服4'-FlU（5mg/kg/天，持续10天），1只作为对照。结果显示，5只治疗猴全部存活至35天实验终点，对照猴在11天 euthanasia。4只治疗猴快速完全清除循环感染性病毒，1只虽未完全清除，但病毒载量呈下降趋势。

治疗猴产生了针对LASV的结合和中和抗体，转录组学显示细胞免疫（T细胞、NK细胞等）和细胞因子调控有助于免疫形成。病理检查发现，对照组出现淋巴结肿大、肝坏死等病变，治疗组无明显肉眼病变，多数组织中病毒RNA水平低或检测不到，仅1只治疗猴脾脏中检出低水平感染性病毒。

研究表明，4'-FlU在疾病晚期给药能有效保护非洲绿猴免受致命拉沙热，支持其作为暴露后预防和治疗药物的进一步研发。口服给药的便利性使其在疫情应对中具有优势，未来需研究更长治疗窗口、联合用药及不同暴露途径下的疗效。