适合中国人群的基因风险评分

现代遗传学的一大目标是通过个人基因图谱预测复杂疾病风险，从而制定健康管理策略以降低风险（如疾病预防）和优化医疗（如早期诊断与有效治疗）。英国生物银行等大型研究已显示基因风险预测的潜力，多国也在探索将其应用于临床。其中，利用多基因风险评分（PRS，一种综合多个基因变异来评估疾病风险的分数）识别高风险人群是新兴的“精准医疗”手段。然而，目前PRS模型主要基于欧洲 ancestry（EUR）人群的全基因组关联研究（GWAS，在全基因组范围内寻找与疾病相关的基因变异），这导致其在其他 ancestry人群中的预测效果下降。为实现精准医疗在全球多样人群中的潜力，需针对特定人群开展大规模全表型组基因组研究，并优化临床适用的多基因风险模型。

东亚 ancestry（EAS）人群占全球近四分之一，但在既往GWAS中仅占3.95%的参与者。虽已有一些东亚生物银行，但样本量中等（7.2万-21.2万）且多聚焦特定疾病，而欧洲人群生物银行样本量更大（22.4万-63.5万）且临床数据更全面。这限制了东亚人群独特遗传效应的发现及PRS模型的开发。

台湾精准医疗计划（TPMI）构建了大型非欧洲人群队列，2019-2023年在台湾16家医疗中心招募并基因分型超50万参与者（以汉族为主），获取其入组前5年及未来的电子病历（EMR），包含丰富的健康表型数据。本研究对TPMI队列进行全面基因组分析，包括全表型组GWAS和PRS模型开发，识别出众多人群特异性风险变异/基因，发现遗传多效性证据，并确定具有相似遗传病因的性状集群。随后开发并在台湾生物银行（TWB）、英国生物银行（UKB）和“我们所有人”研究计划（All of Us Project）等外部数据集中验证了多种疾病的PRS预测模型。结果显示，利用未充分研究人群的大型队列，可揭示人类表型组的独特遗传基础，通过精细定位和共定位解释因果效应，并改进特定人群PRS模型的性能，从而更好阐明遗传风险的临床意义。

在TPMI中，对46.3万余名与汉族参考人群遗传相似的个体，分析了695种二分表型（病例数>2000）和24项定量性状（样本量>10万）。GWAS发现265种表型和所有24项定量性状存在显著位点，与东亚GWAS已报道疾病位点的重复率高，尤其内分泌和代谢/造血疾病。精细定位识别出2656个独立关联信号，包括95个新关联和217个已知区域的新位点。部分新变异在其他ancestry人群中罕见（如PIBF1基因的rs17089782与甲状腺癌相关，在TPMI中 minor allele frequency为5.65%，欧洲人群仅0.01%）。乙型肝炎在台湾高发（TPMI中有23618例），识别出26个位点，其中19个为新位点，且与自身免疫性疾病呈负相关。

遗传力分析显示，酒精依赖、尿潴留等疾病及身高、BMI等定量性状的遗传力较高。基因水平遗传力和共定位分析发现329个显著贡献基因，部分基因影响多种表型（如APOE、KCNQ1）。遗传相关和聚类分析识别出三大表型集群：心代谢性状、自身免疫与感染性疾病、肾脏相关性状，提示疾病间共享遗传机制和多效性效应。

开发PRS模型时，LDpred2工具表现最佳。265个表型的PRS模型中，105个AUC>0.55；定量性状模型解释方差0.028-0.227，强直性脊柱炎、银屑病等模型预测性强，乙型肝炎PRS的AUC达0.654。利用性状集群开发的多性状PRS（PRSmix+）性能提升，心代谢疾病集群AUC从0.608增至0.648，解释方差提高1.77倍。

外部验证显示，TPMI的PRS模型在TWB（AUC 0.548-0.712）、UKB东亚人群（0.557-0.634）和All of Us东亚人群（0.520-0.709）中表现良好，且优于基于欧洲人群的模型。遗传风险对整体健康指标（临床就诊次数、住院时长）的解释率达8.47%-10.29%，其中心代谢疾病集群贡献最大。

本研究表明，针对东亚人群开发的特定人群风险预测模型可实现强预测性能，为全球多样人群PRS模型开发和验证提供范例，助力精准医疗的公平性与实用性。