子宫内膜模型助孕？科学家发现有望提高怀孕成功率的药物

人类早期胚胎只有成功植入子宫内膜（即着床），妊娠才能继续，但这一关键步骤常失败。由于在体内研究着床极为困难，三个新研究通过实验室模拟这一过程，助力揭示失败原因。科学家制作出迄今最逼真的子宫内膜复制品，证实人类胚胎可在其上着床生长，其中一个团队还借此发现了能促进着床的药物，或改善试管婴儿（IVF）父母的妊娠几率。这些发表在《细胞》和《细胞·干细胞》上的进展，被曼彻斯特大学生殖生物学家约翰·阿普林称为“该领域的里程碑”，他认为找到提高着床率的治疗方法“对辅助生殖意义重大”。

胚胎在约8-10天大、还是一团普通细胞球时，就开始钻入子宫内膜（即子宫内膜）。若不能在这个“孕育环境”中安身，胚胎就无法继续发育。自然受孕的人类胚胎中，仅约三分之一能成功着床。

为探究这一过程及失败原因，研究者此前已创建过子宫内膜实验室模型，包括用称为类器官的子宫内膜细胞团作为替代物。但这些模型存在不足：多为二维结构，且不像真实子宫内膜那样对激素有反应。

为打造更逼真的模型，中国科学院干细胞与生殖生物学国家重点实验室的发育生物学家于乐谦、美国德克萨斯大学西南医学中心的细胞生物学家吴军及其团队，使用了一种微型微流控芯片（带有输送培养液到培养细胞的通道）。他们在芯片内构建了“细胞三明治”：先铺一层凝胶，再涂上从子宫活检中分离的细胞，包括提供器官结构支撑的基质细胞。吴军指出，纳入基质细胞至关重要，“它们是胚胎着床时相互作用最多的细胞”。接着加另一层凝胶，顶部覆盖由子宫样本中另一种细胞培养的子宫内膜类器官细胞。于乐谦表示，团队精心确保人工子宫内膜的物理特性与真实子宫内膜匹配，例如“精确调整硬度以匹配体内妊娠子宫”。

科学家让这种人工子宫内膜与IVF患者捐赠的早期胚胎（囊胚）及由人类干细胞培养的囊胚样结构（blastoids）相互作用。在真实着床过程中，囊胚先接触子宫内膜，再紧密附着，最后钻入。该团队的囊胚和blastoids不仅完成了这三步，着床后还继续发育。吴军称，囊胚发育到了相当于第12天的阶段，之后因营养耗尽而停止。

但当研究者用至少三次着床失败的IVF患者细胞构建人工子宫内膜时，情况不同：blastoids常无法附着，即使附着也不能深入钻入。

为寻找促进着床的分子，研究者筛选了1100多种美国FDA批准的药物，测试它们是否能提高实验室培养的子宫内膜细胞存活率。随后，在三位着床失败IVF患者的子宫内膜模型中评估排名前50的化合物。第一位患者的人工子宫内膜中，11种化合物提高了blastoids的着床率；第二位患者有10种，第三位有7种，且不同患者有效的化合物不同。用囊胚替代blastoids测试时结果类似。作者称，这种个性化筛选方法可提供定制药物列表，提高患者IVF胚胎的着床几率。于乐谦补充，他们希望与其他科学家合作进行这些药物的临床试验。

第二个团队由巴布拉汉研究所的发育生物学家彼得·拉格-冈恩领导，也在培养物中构建了子宫内膜复制品。他们将基质细胞嵌入凝胶，再撒上由活检细胞培养的子宫内膜类器官碎片，形成具有真实子宫内膜特征的分层结构。blastoids和囊胚可植入该人工子宫内膜，且它会对雌激素和孕酮（使子宫内膜为着床做好准备的激素）产生反应。囊胚持续发育到相当于14天胚胎的阶段（研究者此时停止实验，以遵守实验室培养人类胚胎的国际指南限制）。

第三个团队（包括吴军和山东大学的赵涵）未像前两个团队那样堆叠细胞和凝胶层，而是用子宫切除样本中的细胞培养子宫内膜类器官来模拟子宫内膜。囊胚可附着并开始侵入该组织，同样发育到14天限制。与单独生长的胚胎相比，附着在模拟子宫内膜上的囊胚发育更快，表明这种相互作用很重要。

三个团队均观察到着床后的关键发育标志：胚胎出现卵黄囊和羊膜腔（胎儿将在其中发育）的雏形，胚胎外层细胞开始分化，形成有助于产生胎盘（连接母体和胎儿的临时组织）的侵袭性细胞。

华盛顿大学圣路易斯分校发育生物学家索罗尔德·西尼森（未参与任何研究）表示：“此前没人能让人类胚胎在实验室发育到这个阶段。”他认为子宫内膜复制品是一大进步，“首次让我们能剖析囊胚如何在子宫着床及着床失败的原因”。不过他也指出，三个团队的模型仍缺少真实子宫内膜的部分特征，如在早期发育中起关键作用的免疫细胞和血液供应。阿普林则认为，这些新模型为研究者开辟了诸多可能：“现在，就看胚胎在这种环境中会如何表现了。”