抑制一种特定蛋白可减轻胆管损伤和肝纤维化

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，病因不明，主要特征为胆道炎症、纤维化及胆管狭窄，常引发胆汁性肝硬化、门静脉高压甚至胆管癌等严重并发症。目前尚无有效的根治性治疗方法，肝移植是唯一的治愈手段，但术后约30%的患者会出现疾病复发，因此亟需新的治疗策略。

纤维化是PSC的核心特征，由慢性胆道炎症和胆管细胞持续损伤引发。受损胆管细胞会激活肝星状细胞等细胞，使其转化为肌成纤维细胞，分泌胶原蛋白等细胞外基质（ECM），导致组织硬化、胆管瘢痕形成和肝功能进行性丧失。近年来，程序性细胞死亡机制（如凋亡和坏死性凋亡）在慢性肝病中的作用备受关注。凋亡是一种 caspase 依赖的非炎症性细胞死亡，而坏死性凋亡是由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）、RIPK3和混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）介导的调控性坏死，可加剧炎症和组织损伤。RIPK1作为细胞命运的关键调节因子，已成为多种疾病的潜在治疗靶点，但其在PSC发病机制中的作用尚未明确。

本研究通过多方面实验探讨了坏死性凋亡在PSC中的作用及RIPK1抑制的治疗潜力。首先，对人类PSC肝活检组织进行空间 profiling 发现，坏死性凋亡标志物磷酸化MLKL（p-MLKL）主要定位于胆管细胞，而凋亡标志物 cleaved-caspase-3 更多见于肝细胞和非胆道细胞，表明坏死性凋亡在PSC胆管细胞损伤中起主导作用。

在体外实验中，使用人胆管上皮细胞系H69模拟PSC环境，发现IAP拮抗剂BV6联合肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可诱导细胞死亡，其中凋亡和坏死性凋亡共同参与。而敲除RIPK1可完全保护细胞免受死亡，证实RIPK1是调控胆管细胞凋亡和坏死性凋亡的关键上游分子。

在PSC小鼠模型（Abcb4-/-小鼠）中，采用RIPK1抑制剂RIPA-56进行治疗（包括治愈性和预防性方案），结果显示：药物显著减少胆汁淤积性损伤（降低血清转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶水平）、减轻肝脏炎症（减少巨噬细胞浸润和促炎因子表达）及胆道纤维化（减少胶原蛋白沉积、降低纤维化相关基因表达和肌成纤维细胞活化）。此外，多组学分析（转录组、蛋白质组、脂质组）表明，RIPK1抑制可使疾病相关的分子谱重编程，接近野生型小鼠的健康状态。

综上，本研究证实坏死性凋亡是PSC发病的关键驱动因素，RIPK1抑制可通过减轻胆管细胞损伤、炎症和纤维化，改善PSC病理特征，为这种难治性疾病提供了一种有前景的靶向治疗策略。未来需进一步在更大规模的人类样本中验证，并探索其与肠道-肝脏轴、胆管癌风险等的关系。