科学家研发出一款“一喷多防”鼻喷疫苗，可同时预防新冠、流感和肺炎

如今，斯坦福医学院的研究人员及其合作者报告称，他们朝着这一愿景迈出了重要一步。在一项新的小鼠研究中，他们开发出一种实验性通用疫苗，可抵御多种呼吸道病毒、细菌甚至过敏原。该疫苗通过鼻内给药（如鼻喷雾剂），能在肺部提供广泛保护，且保护期长达数月。这项研究结果发表于2月19日的《科学》杂志，显示接种疫苗的小鼠对SARS-CoV-2及其他冠状病毒、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌（常见的医院获得性感染）以及屋尘螨（常见过敏原）均有抵抗力。该研究的资深作者、微生物学与免疫学教授、Violetta L. Horton II讲席教授Bali Pulendran博士表示，这种对多种呼吸道威胁的保护水平超出了预期。该研究的第一作者是Pulendran实验室的博士后学者张海波（音译）博士。如果在人体中也能取得类似结果，那么一种疫苗就有可能替代多种年度季节性呼吸道疾病疫苗，并在新的大流行性病毒出现时提供快速保护。这种实验性疫苗的作用机制与传统疫苗大不相同。自18世纪末爱德华·詹纳利用牛痘预防天花并引入“疫苗”（源自拉丁语“vacca”，意为“牛”）一词以来，疫苗一直依赖一种被称为抗原特异性的通用策略。简单来说，疫苗向免疫系统呈现病原体的可识别片段（如SARS-CoV-2的刺突蛋白），以便身体日后能快速识别并攻击真正的病毒。Pulendran说：“这是过去230年来疫苗学的范式。” 问题在于许多病原体进化迅速。当病毒改变其表面结构时，之前有效的疫苗可能会失效。这就是为什么需要更新COVID-19加强针和年度流感疫苗的原因。Pulendran表示：“越来越明显的是，许多病原体能够快速突变。就像谚语中‘ leopard that changes its spots’（病毒改变表面抗原）一样，病毒可以改变其表面的抗原。” 大多数开发更广泛疫苗的努力旨在通过靶向突变频率较低的病毒成分，来保护机体免受整个病毒家族（如所有冠状病毒或所有流感毒株）的侵害。而一种疫苗能够抵御多种无关病原体的想法通常被认为是不现实的。Pulendran说：“我们对这个想法感兴趣，因为它听起来有点离谱。我认为没有人认真考虑过这种事情可能实现。”这种新疫苗并非复制病毒或细菌的部分结构，而是模拟感染期间免疫细胞交换的通讯信号。通过这种方式，它将人体的两大主要防御系统——先天免疫和适应性免疫——连接起来，形成协调且更持久的反应。大多数现有疫苗主要刺激适应性免疫系统，该系统会产生针对特定病原体的抗体和专门的T细胞，并能保留多年记忆。先天免疫系统在感染后几分钟内就会做出反应，作用范围更广，会部署树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞来攻击感知到的威胁。然而，先天免疫通常在几天内就会消退。Pulendran团队专注于先天免疫系统的多功能性。Pulendran说：“先天系统的非凡之处在于它能抵御多种不同的微生物。” 尽管先天免疫通常持续时间较短，但有迹象表明它有时可以持续更长时间。一个例子是卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin，一种结核病疫苗），每年约有1亿新生儿接种。研究表明，它可能降低婴儿因其他感染导致的死亡，这意味着存在扩展的交叉保护，尽管其机制尚不清楚且结果各异。2023年，Pulendran团队阐明了这种交叉保护在小鼠中的作用机制。结核病疫苗会触发先天和适应性免疫反应，但不同寻常的是，先天反应能持续活跃数月。研究人员发现，作为适应性反应的一部分被招募到肺部的T细胞会发送信号，使先天免疫细胞保持激活状态。Pulendran说：“这些T细胞提供了关键信号，使先天系统的激活状态得以维持——通常先天系统的激活只能持续几天或一周，但在这种情况下，可以持续三个月。” 只要这种增强的先天免疫活性持续存在，小鼠就能抵御SARS-CoV-2和其他冠状病毒。研究团队确定，T细胞信号是细胞因子，它们会激活先天免疫细胞上被称为 toll样受体的病原体感应受体。Pulendran说：“在那篇论文中，我们推测，既然我们现在知道结核病疫苗是如何介导其交叉保护作用的，那么就有可能制造出一种合成疫苗，或许是鼻喷雾剂，它具有适当组合的toll样受体刺激物和一些抗原，以将T细胞吸引到肺部。” “两年半后的今天，我们已经证明，我们所推测的在小鼠身上完全可行。”这种新配方目前名为GLA-3M-052-LS+OVA，旨在复制刺激肺部先天免疫细胞的T细胞信号。它还包含一种无害抗原——一种名为卵清蛋白（OVA）的鸡蛋蛋白，这种蛋白能将T细胞吸引到肺部，并帮助维持增强的先天免疫反应数周至数月。在研究中，小鼠通过鼻腔滴入的方式接种疫苗。一些小鼠每隔一周接种多剂疫苗。接种后，每只小鼠都接触了呼吸道病毒。接种三剂后，小鼠对SARS-CoV-2和其他冠状病毒的保护期至少持续三个月。未接种疫苗的小鼠出现严重体重下降（疾病的迹象），且常常死亡。它们的肺部出现广泛炎症，病毒水平很高。相比之下，接种疫苗的小鼠体重下降少得多，全部存活，且肺部病毒含量很少。Pulendran将这种效果描述为“双重打击”。持续的先天免疫反应使肺部病毒水平降低了700倍。任何绕过第一道防线的病毒都会迅速遭遇快速的适应性免疫反应。Pulendran说：“肺部免疫系统已做好充分准备且高度警觉，它能在短短三天内启动典型的适应性反应——病毒特异性T细胞和抗体，这是非常短的时间。通常，在未接种疫苗的小鼠中，这需要两周时间。”受到抗病毒感染结果的鼓舞，研究人员还测试了该疫苗对呼吸道细菌病原体（包括金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌）的效果。接种疫苗的小鼠对这些感染的保护期也约为三个月。Pulendran说：“然后我们想，‘还有什么会进入肺部？’ 过敏原。” 为了验证这一想法，研究团队让小鼠接触屋尘螨的一种蛋白质（屋尘螨是过敏性哮喘的常见诱因）。过敏反应涉及一种被称为Th2反应的免疫反应。未接种疫苗的小鼠出现强烈的Th2反应，气道中积聚黏液。而接种疫苗的小鼠Th2反应弱得多，气道保持通畅。Pulendran说：“我认为我们研发出了一种针对多种呼吸道威胁的通用疫苗。”下一步是人体测试，首先进行I期安全性试验。如果结果积极，将进行更大规模的研究，可能包括受控感染暴露试验。Pulendran估计，人类可能只需接种两剂鼻喷雾剂即可。他认为，有足够的资金支持，这种通用呼吸道疫苗可能在五到七年内问世。这种疫苗可以加强对未来大流行的防御，并简化季节性疫苗接种。Pulendran说：“想象一下，在秋季接种一种鼻喷雾剂，就能保护你免受所有呼吸道病毒（包括COVID-19、流感、呼吸道合胞病毒和普通感冒）以及细菌性肺炎和早春过敏原的侵害。这将改变医疗实践。”该研究团队包括来自埃默里大学医学院、北卡罗来纳大学教堂山分校、犹他州立大学和亚利桑那大学的科学家。研究资金来自美国国立卫生研究院（ grant AI167966）、Violetta L. Horton教授捐赠基金、Soffer基金捐赠以及开放慈善基金会。