科学家发现癌细胞快速“改写”自身DNA的关键酶

癌细胞为在治疗中存活会采用多种策略，而染色体碎裂因其规模庞大尤为突出。该过程并非随时间逐渐积累突变，而是在单次灾难性事件中就能产生数十甚至数百个基因改变，结果是肿瘤发生快速进化，更难控制。
染色体碎裂也异常常见。研究表明，约四分之一的癌症存在这种染色体损伤迹象，在某些癌症中比例更高。几乎所有骨肉瘤（一种侵袭性骨癌）都有染色体碎裂证据，许多脑癌中该现象水平尤其高。
“这一发现终于揭示了点燃癌症中最具侵袭性基因组重排形式之一的分子‘火花’，”资深作者唐·克利夫兰博士（加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授、该校摩尔斯癌症中心成员）表示，“通过找出最初导致染色体断裂的原因，我们现在有了一个新的、可采取行动的干预点，以减缓癌症进化。”
N4BP2如何在微核内破坏DNA
染色体碎裂始于细胞分裂出错，使单个染色体被困在称为微核的小型、脆弱的隔室中。当微核破裂时，内部的染色体暴露出来，此时容易受到核酸酶（能切割DNA链的酶）的攻击。
此前，研究人员不知道是哪种核酸酶引发了这种破坏性连锁反应，因此无法设计旨在阻止它的疗法。
为找出罪魁祸首，研究团队采用基于成像的筛选方法，系统检查了所有已知和预测的人类核酸酶。他们监测每种酶在活癌细胞中的行为，发现N4BP2酶表现突出，它能独特地进入微核并片段化内部DNA。
研究人员随后测试N4BP2是否直接导致染色体碎裂。当从脑癌细胞中去除该酶时，染色体破碎现象大幅减少；相反，当迫使N4BP2进入细胞核时，即使在其他方面健康的细胞中，完整的染色体也会断裂。
“这些实验表明，N4BP2不仅与染色体碎裂相关，它本身就足以引发这种现象，”第一作者克塞尼亚·克鲁皮娜博士（加州大学圣地亚哥分校博士后研究员）说，“这是首次对灾难性染色体碎裂如何开始给出直接的分子解释。”
与侵袭性肿瘤和染色体外DNA的关联
研究团队还检查了超过10000个涵盖多种肿瘤类型的癌症基因组。N4BP2活性较高的癌症显示出明显更多的染色体碎裂和大规模结构重排，这些肿瘤还含有更多染色体外DNA（ecDNA）——这种环状DNA片段常携带促癌基因，与肿瘤的侵袭性生长和治疗抵抗密切相关。
富含ecDNA的肿瘤是最难治疗的肿瘤之一。因此，ecDNA引起了重大科学关注，被美国国家癌症研究所和英国癌症研究中心列为“癌症重大挑战”之一。新发现表明，ecDNA并非独立现象，而是染色体碎裂的下游结果。通过将N4BP2置于这一过程的起始阶段，该研究强调了理解并潜在控制某些最不稳定、最危险的癌症基因组不稳定形式的关键切入点。
“了解触发染色体碎裂的因素为我们提供了阻止它的新思路，”克利夫兰说，“通过靶向N4BP2或其激活的通路，我们或许能够限制导致肿瘤适应、复发和产生耐药性的基因组混乱。”
该研究的其他共同作者包括加州大学圣地亚哥分校的亚历山大·戈吉纳什维利、迈克尔·W·鲍恩、斯蒂芬·摩尔、克里斯托弗·D·斯蒂尔、艾米·T·阮、丹尼尔·L·张、普拉萨德·特里维迪、阿蒂·马尔霍特拉、大卫·詹金斯、安德鲁·K·肖、三宅洋平、古贺智之、三木俊一郎、弗兰克·B·弗纳里和卢德米尔·B·亚历山德罗夫，以及剑桥大学和威康信托桑格研究所的乔纳斯·科佩尔和彼得·J·坎贝尔。
该研究部分由美国国立卫生研究院资助（ grants R35GM122476、R01 ES030993-01A1、R01ES032547-01、U01CA290479-01、R01CA269919-01、R56 NS080939 和 R01 CA258248）。