科学家终于发现帕金森病的触发原因

这些被称为α-突触核蛋白寡聚体的微小簇状物，长期以来被怀疑是帕金森病的起点，但此前一直无法在人脑组织中检测到——直到现在。来自剑桥大学、伦敦大学学院、弗朗西斯·克里克研究所和蒙特利尔综合理工学院的研究团队开发了一种强大的成像方法，使科学家能够观察、计数和比较人脑组织中的这些蛋白簇。一位研究人员将这一突破描述为“就像在白天能看到星星一样”。这项发表在《自然·生物医学工程》上的研究成果可能会改变科学家研究帕金森病的方式，为了解该病如何在大脑中扩散提供新见解，并为早期诊断和更具针对性的治疗铺平道路。

帕金森病：日益严峻的全球健康挑战
目前英国有超过16.6万人患有帕金森病，预计到2050年全球患者总数将达到2500万。虽然现有药物可以缓解震颤和僵硬等症状，但没有一种药物能够阻止或减缓疾病的进展。一个多世纪以来，医生通过名为路易小体的大型蛋白沉积物来诊断帕金森病。然而研究人员长期以来认为，更小的早期寡聚体实际上可能对脑细胞造成损害。此前，这些仅几纳米长的微小结构无法被直接观察到。

在疾病最早阶段观察帕金森病
“路易小体是帕金森病的标志，但它们本质上告诉你疾病曾经在哪里，而不是现在在哪里，”剑桥大学优素福·哈米德化学系的史蒂文·李教授说，他是该研究的共同领导者之一。“如果我们能在帕金森病的最早阶段观察到它，那将告诉我们更多关于该病如何在大脑中发展以及我们如何治疗它的信息。”

为实现这一目标，研究人员创建了一种名为ASA-PD（帕金森病聚集体高级传感技术）的方法。这种超灵敏荧光显微镜技术可以检测和分析死后大脑样本中的数百万个寡聚体。由于寡聚体非常微小，它们的信号很微弱，但ASA-PD增强了这种信号，同时减少了背景噪音，使科学家首次能够清晰地看到单个α-突触核蛋白簇。

照亮“看不见的”物质
“这是我们首次能够在这种尺度上直接观察人脑组织中的寡聚体：就像在白天能看到星星一样，”共同第一作者丽贝卡·安德鲁斯博士说，她在李教授的实验室做博士后研究员时开展了这项工作。“这为帕金森病研究打开了新的大门。”

研究人员检查了帕金森病患者的大脑组织，并与年龄相仿的健康人的样本进行了比较。他们发现两组样本中都存在寡聚体，但在帕金森病患者中，这些簇更大、更亮，数量也多得多。这种差异表明寡聚体的生长与疾病进展之间存在密切联系。

疾病最早迹象的线索
该团队还发现了一种仅在帕金森病患者中存在的独特寡聚体亚群，这可能代表了疾病最早可检测到的迹象——可能在症状出现前数年就已出现。

“这种方法不仅仅给我们提供了一个快照，”蒙特利尔综合理工学院的吕西安·魏斯教授说，他是该研究的共同领导者之一。“它提供了整个大脑中蛋白质变化的图谱，类似技术可应用于其他神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和亨廷顿病。”

“寡聚体一直是大海捞针，但现在我们知道这些针在哪里，这可以帮助我们针对大脑特定区域的特定细胞类型。”

观察人脑的新窗口
“理解人类疾病中发生了什么的唯一真正方法是直接研究人脑，但由于大脑极其复杂，这非常具有挑战性，”弗朗西斯·克里克研究所的索尼娅·甘地教授说，她是该研究的共同领导者之一。“我们希望突破这一技术障碍将使我们能够理解为什么、在哪里以及如何形成蛋白簇，以及这如何改变大脑环境并导致疾病。”

这项研究得到了“帕金森病跨学科科学联盟”（ASAP）、迈克尔·J·福克斯基金会以及英国研究与创新（UKRI）旗下的医学研究理事会（MRC）的支持。该团队对捐赠大脑组织用于研究的患者、家属和护理人员表示感谢，正是这些捐赠使得此类发现能够促进对帕金森病的理解和潜在治疗。