科学家找到更安全的止痛药使用方法

他们的最新研究成果于12月17日发表在《自然》（Nature）杂志上，标题为《GTP释放选择性激动剂延长阿片类镇痛效果》。同期，另一项题为《G蛋白偶联受体的GTPγS释放功能表征》的配套研究发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上。

南佛罗里达大学健康莫萨尼医学院基础与转化研究高级副院长、分子药理学与生理学教授劳拉·M·博恩博士（资深作者）表示：“我们的总体研究目标是了解阿片类药物的作用机制，以便最终为慢性疼痛提供更安全的选择，并开发治疗阿片类药物使用障碍的疗法。”

### 阿片类药物如何止痛与造成危害
这些研究聚焦于一组作用于μ阿片受体的实验性止痛化合物。这些受体是神经细胞上的蛋白质，当被吗啡等阿片类药物激活时，会减少疼痛信号。

然而，激活这些受体也会引发严重的副作用。像吗啡这样的药物会减缓呼吸，这一危险作用是过量用药死亡的原因之一。博恩博士及其团队正致力于开发能缓解疼痛但不引发这些有害反应的化合物。他们的研究揭示了不同药物与阿片受体结合时，受体此前未知的行为方式。

### 受体行为的新见解
莫萨尼医学院分子药理学与生理学助理教授、该研究的通讯作者之一爱德华·斯塔尔博士（该研究获得美国国立卫生研究院资助）表示，尽管预计这项研究不会立即产出新药，但它极大地增进了科学界对受体功能的理解。

“我们的论文描述了药物控制受体的一种独特方式，”斯塔尔博士说，“从根本上说，更多地了解受体如何工作是了解如何对其用药以及如何更安全用药的第一步。如果这项研究得到进一步验证，它将丰富我们关于受体功能的教科书知识，更重要的是，提升我们治疗人类健康和疾病的能力。”

### 逆转阿片信号
当阿片类药物与受体结合时，会触发细胞内一系列事件，从而产生止痛效果和副作用。长期使用吗啡、羟考酮和芬太尼等药物通常会导致耐受性和危险的呼吸抑制。

研究人员发现，这一信号传导过程的最初步骤可以逆转。有些化合物似乎更倾向于这种反向反应，而非推动过程向前进行。

“我们发现连锁反应的第一步是可逆的，有些药物相比正向反应更倾向于反向反应，”博恩博士说，“我们研究了两种新的化学物质，它们强烈倾向于反向循环，当以非有效剂量给药时，可以增强吗啡和芬太尼诱导的止痛效果，同时不会增强呼吸抑制作用。”

### 充满希望的框架，而非最终药物
新研究的分子不被视为候选药物。在较高剂量下，它们仍会抑制呼吸，且尚未经过毒性或其他阿片类相关副作用的测试。即便如此，它们为未来的药物设计提供了宝贵的指导。

“它们确实为开发新药提供了框架，”博恩博士说。

### 基于早期突破
博恩博士的实验室此前发现了一种名为SR - 17018的化合物。与传统阿片类药物不同，SR - 17018不会导致呼吸抑制或耐受性。它激活的是与吗啡、羟考酮和芬太尼相同的阿片受体，但其结合方式不同，使受体仍能与人体自身的天然止痛化学物质结合。

虽然SR - 17018也倾向于反向信号传导方向，但研究人员认为其他特性有助于其更安全的特性。

“因此，”博恩博士说，“我们将利用新发现来改进SR - 17018。”

### 超越止痛的更广泛意义
这项研究可能对阿片类药物以外的药物开发产生影响。包括5 - 羟色胺1A受体在内的其他受体也可能被反向激活。博恩博士表示：“这是神经精神疾病（包括抑郁症和精神病）的重要药物靶点。”

### 阿片类药物危机背景
这些发现正值与阿片类药物滥用相关的持续公共卫生紧急情况之际。数据显示，2024年68%的过量死亡与阿片类药物有关，其中芬太尼和其他合成阿片类药物占这些死亡人数的88%。

博恩博士是国际公认的分子药理学和神经生物学专家，最近加入了南佛罗里达大学健康学院。她因在G蛋白偶联受体（GPCRs）方面的开创性研究而广为人知，GPCRs是人体中最大的药物靶点类别。

她的实验室在揭示阿片受体的选择性信号传导如何在不引起呼吸抑制或耐受性的情况下减轻疼痛方面发挥了关键作用。这些发现加深了对阿片类生物学的科学理解，并使研究人员更接近开发更安全、无成瘾性的疼痛治疗方法。