科学家发现致命真菌的致命弱点，曾导致医院重症室瘫痪

耳念珠菌对已病危患者尤其危险，使得医院极易暴发疫情。虽然这种真菌可存在于皮肤上而不引发症状，但依赖呼吸机的患者面临更大风险。一旦感染，约45%的患者会死亡，且该真菌对所有主要类型的抗真菌药物均具有耐药性。这种耐药性让治疗变得极具挑战性，也使病原体能在医院病房持续存在。

具有神秘起源的全球健康威胁
2008年，人们首次发现这种感染，但其起源至今仍是个谜。此后，包括英国在内的40多个国家都报告了疫情。耳念珠菌（又称Candidozyma auris）现已被确认为严重的全球健康威胁，被列入世界卫生组织的重点优先真菌病原体清单。在英国，报告的病例数持续稳步上升。

在活体模型中研究感染
埃克塞特大学的研究人员取得了重大进展，他们研究了耳念珠菌感染过程中基因的激活情况。这是首次在活体宿主中，通过鱼幼虫模型来研究这种基因活动。该研究发表在《自然》系列期刊《通讯生物学》上，得到了惠康基金会、医学研究理事会（MRC）和国家替代、减少和优化中心（NC3Rs）的支持。

研究人员表示，如果在人类感染时也能证实存在相同的基因活动，研究结果可能有助于找到新抗真菌治疗的生物靶点，甚至可能让现有药物重新发挥作用。

该项目由埃克塞特大学MRC医学真菌学中心（CMM）的NIHR临床讲师休·吉福德共同领导。他说：“自耳念珠菌出现以来，它在医院重症监护病房一旦滋生，就会造成严重破坏。它对脆弱患者可能致命，卫生信托机构已花费数百万英镑用于艰难的根除工作。我们认为，我们的研究可能发现了这种致命病原体在活跃感染时的‘阿喀琉斯之踵’，我们迫切需要更多研究来探索能否找到针对并利用这一弱点的药物。”

传统研究模型为何效果不佳
研究耳念珠菌的一大障碍是它能耐高温。再加上它对盐异常强的耐受性，一些研究人员推测它可能起源于热带海洋或海洋动物。这些特性也让它很难用传统实验室模型进行研究。

为解决这一问题，埃克塞特团队开发了一种新的感染模型，使用的是阿拉伯杀鱼。这种鱼的鱼卵能在接近人体温度的环境中存活，因此适合在类似真实患病的条件下观察感染情况。

基因活动揭示可能的弱点
实验中，研究人员观察到耳念珠菌能改变形状，形成被称为“丝状结构”的细长真菌形态。这种结构可能帮助真菌在感染宿主时寻找营养。

研究团队还分析了感染期间哪些基因被激活或关闭，以找出可能的弱点。一些被激活的基因负责产生“营养泵”，这些“泵”能捕获铁螯合分子并将铁转运到真菌细胞内。由于铁是真菌生存的必需物质，这个过程可能是它的一个关键弱点。

埃克塞特大学MRC医学真菌学中心的共同资深作者里斯·法雷尔博士说：“在此之前，我们完全不清楚活体宿主感染时哪些基因是活跃的。现在我们需要确认这是否也发生在人类感染中。我们发现基因被激活以摄取铁，这一事实为耳念珠菌的起源提供了线索，比如它可能来自海洋中缺铁的环境。这也为我们提供了新药物或现有药物的潜在靶点。”

未来治疗的希望
吉福德博士同时也是皇家德文与埃克塞特医院的重症监护和呼吸内科住院医师，他强调了这些发现的临床重要性。他说：“虽然还有很多研究步骤要走，但我们的发现可能为未来的治疗带来令人兴奋的前景。我们已有针对铁摄取活动的药物，现在需要探索这些药物是否能被重新利用，以阻止耳念珠菌导致人类死亡和医院重症监护病房关闭。”

阿拉伯杀鱼幼虫模型是在NC3Rs项目资助下开发的，作为小鼠和斑马鱼模型的替代方案——后两者通常用于研究病原体与宿主之间的相互作用。NC3Rs研究 funding负责人凯蒂·贝茨博士说：“这项新研究证明了这种替代模型在研究耳念珠菌感染方面的实用性，能让我们前所未有地了解活体感染宿主中的细胞和分子事件。这是创新替代方法克服传统动物研究关键局限性的绝佳例子。”

该论文标题为《耳念珠菌在杀鱼（Aphanius dispar）感染中的异源铁载体转运蛋白基因表达和菌株特异性丝状形成》，发表在《自然》系列期刊《通讯生物学》上。