科学家找到了基因与疾病之间的关键联系

当单个缺陷基因起作用时，理解问题的路径相对直接。然而，许多疾病或性状要复杂得多。在这些情况下，多个基因（有时甚至数千个）共同作用，要理清它们与疾病的关联就困难得多。

一种新的基因组图谱绘制方法可能让这一挑战更容易应对。在《自然》杂志的一项研究中，格拉德斯通研究所和斯坦福大学的研究人员采用了一种广泛的策略，测试细胞中每个基因的影响，将疾病及其他性状与塑造它们的潜在遗传系统联系起来。由此产生的图谱有望理清复杂的生物学机制，并聚焦最有可能成为新疗法靶点的基因。

“我们现在可以全面审视基因组中的每个基因，了解每个基因如何影响特定的细胞类型，”格拉德斯通研究所高级研究员亚历克斯·马森医学博士、哲学博士（他同时是格拉德斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所的康妮和鲍勃·卢里主任，也是该研究的共同领导者）表示，“我们的目标是将这些信息作为图谱，以深入了解某些基因如何影响特定性状。”

寻找遗传风险背后的“原因”

多年来，科学家们严重依赖“全基因组关联研究”，这种研究扫描数千人的DNA，寻找遗传差异与性状（包括疾病风险）之间的统计关联。这些努力产生了庞大的数据集，但将这些信号转化为清晰的生物学解释却很困难，尤其是对于受多个基因影响的性状。

“即使有了这些研究，在遗传层面理解疾病生物学仍存在巨大差距，”第一作者太田峰人医学博士、哲学博士说。太田是马森在格拉德斯通实验室的博士后学者，同时也在斯坦福大学科学家乔纳森·普里查德哲学博士的实验室工作。“我们知道许多变异与疾病相关，但就是不明白为什么。”

太田将其比作一张地图，有明确的起点和终点，却没有连接两者的路线。

“要理解复杂性状，我们确实需要关注网络，”普里查德说，他是斯坦福大学生物学和遗传学教授，与马森共同领导了这项研究，“当成千上万具有不同功能的基因都在影响一个性状时，我们该如何理解生物学机制呢？”

结合细胞实验与大规模人群数据

为了深入研究这个网络问题，研究人员从两个数据库中提取信息。

一个数据集来自人类白血病细胞系，该细胞系通常用于研究红细胞性状。在早期研究中，一位未参与本研究的麻省理工学院研究人员逐个关闭了该细胞系中的每个基因，并追踪失去该基因后遗传活性的变化。

马森的团队随后将这些结果与英国生物银行的数据相结合，该数据库包含超过50万人的基因组序列。太田寻找那些因基因突变导致基因功能降低、进而改变红细胞性状的个体。

将这两个来源的数据结合起来，研究人员得以构建影响红细胞性状的基因网络详细图谱。呈现出的图景展示了极其复杂的遗传图景。通过这种方法，他们可以看到起点、终点以及两者之间复杂的连接。

他们还发现，有些基因会同时影响多个生物学过程，在减弱某些活动的同时增强另一些活动。一个例子是SUPT5H基因，该基因与β地中海贫血（一种扰乱血红蛋白生成并可能导致中度至重度贫血的血液疾病）相关。研究人员发现SUPT5H与三个关键血细胞程序相关：血红蛋白生成、细胞周期和自噬。

“SU PT5H调节所有三个影响血红蛋白的主要通路，”普里查德说，“它激活血红蛋白合成，减缓细胞周期，减缓自噬，这些共同产生协同效应。”

这种图谱绘制方法对免疫学的意义

能够揭示控制细胞功能的详细遗传通路，可能会重塑基础生物学研究和药物开发。

尽管该团队发现了基因网络影响血细胞行为的多种方式，但更重要的是这种工具本身。该研究团队以及可能的许多其他科学家，现在可以将相同的策略应用于其他人类细胞类型，以揭示驱动疾病的分子模式。

对于马森的实验室（其研究重点是T细胞和免疫系统的其他部分）而言，这种方法可能会开启更多发现的大门。

“许多自身免疫性疾病、免疫缺陷和过敏相关的遗传负荷绝大多数与T细胞有关，”马森说，“我们期待开发更多详细图谱，以帮助我们真正理解这些免疫介导疾病背后的遗传结构。”

该研究题为《从调控因子到程序再到性状的基因效应因果建模》，发表在2025年12月10日的《自然》杂志上。作者包括太田峰人、杰弗里·斯彭斯、托尼·曾、艾玛·丹恩、尼基尔·米林德、亚历山大·马森和乔纳森·普里查德。这项研究得到了美国国立卫生研究院、西蒙斯基金会、劳埃德·J·奥尔德STAR奖、帕克癌症免疫治疗研究所、创新基因组研究所、拉里·L·希尔布洛姆基金会、北加州JDRF卓越中心、拜尔斯家族、K·乔丹、CRISPR癌症治疗倡议、安斯泰来代谢疾病研究基金会、中外制药创新药物发现科学基金会和欧洲分子生物学组织博士后奖学金的资助。