科学家在小鼠身上逆转肾损伤，下一步或将造福人类

犹他大学健康科学中心（U of U Health）的研究人员发现，一种名为神经酰胺的脂肪分子会损伤为肾细胞供能的线粒体，从而引发急性肾损伤（AKI）。研究团队使用一种旨在改变神经酰胺处理方式的候选备用药物，成功保护了线粒体结构，并在小鼠中预防了肾损伤。“通过抑制神经酰胺，我们完全逆转了急性肾损伤的病理过程，”该研究的资深作者、犹他大学健康学院营养与整合生理学系杰出教授兼系主任斯科特·萨默斯（Scott Summers）博士说。“我们感到震惊——不仅肾功能保持正常，线粒体也完好无损，”萨默斯说，“这真的很了不起。”研究结果发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。神经酰胺水平骤升或可作为早期预警信号。萨默斯实验室早期研究表明，神经酰胺会损害心脏、肝脏等器官。当研究人员在AKI模型中检测神经酰胺时，发现了密切关联：在小鼠和人类尿液样本中，损伤后神经酰胺水平均急剧上升。“肾损伤时，神经酰胺水平会显著升高，”该研究的第一作者丽贝卡·尼科尔森（Rebekah Nicholson）博士说。她在犹他大学健康科学中心完成营养与整合生理学研究生学业期间开展了此项研究，目前是弧研究所（Arc Institute）的博士后研究员。“肾损伤后，神经酰胺水平会迅速上升，且上升幅度与损伤严重程度相关：肾损伤越严重，神经酰胺水平就越高。”这些发现表明，尿神经酰胺或可作为AKI的早期生物标志物，为临床医生提供一种在症状出现前识别高危患者（包括准备接受心脏手术的患者）的工具。“如果患者正在接受已知会使其面临高AKI风险的手术，我们就能更好地预测他们是否真的会发生AKI，”尼科尔森说。改变神经酰胺生成可保护肾功能。研究团队通过修改控制神经酰胺生成的基因程序，在小鼠模型中几乎消除了肾损伤。这种基因改变造就了“超级小鼠”——即使在通常会导致严重损伤的条件下，它们也不会发生AKI。随后，研究人员测试了由萨默斯联合创立的半人马座治疗公司（Centaurus Therapeutics）研发的一种降低神经酰胺水平的候选药物。提前接受治疗的小鼠避免了肾损伤，维持了正常肾功能，活动正常，显微镜下肾脏外观接近正常。尼科尔森指出，他们的模型给肾脏施加了极端压力，因此“小鼠能免受损伤，这真的很了不起”。“这些小鼠看起来状态极好，”萨默斯补充道。研究团队发现，神经酰胺会损害线粒体——细胞中负责能量生产的结构。肾细胞中受损的线粒体形态扭曲、功能低下。而通过基因手段或药物调整神经酰胺生成，即使在压力下，线粒体也能保持完整并正常工作。针对线粒体健康的未来疗法潜力。萨默斯解释，本研究中使用的化合物与已进入人体临床试验的降神经酰胺药物密切相关，但并非完全相同。他强调，小鼠实验结果并不总能预测人类结果，还需进一步研究确认安全性。“这种备用化合物的保护作用令我们兴奋，但它仍处于临床前阶段，”萨默斯说，“在将其用于患者之前，我们必须谨慎行事，尽职调查以确保这种方法真正安全。”尽管如此，研究结果仍令研究人员备受鼓舞。如果该结果能在人体中得到验证，这种药物或可提前用于AKI高危人群，包括接受心脏手术的患者——约四分之一的心脏手术患者会发生AKI。由于该药物似乎通过维持线粒体健康发挥作用，研究团队认为这种方法可能对其他与线粒体功能障碍相关的疾病也有意义。“线粒体问题存在于多种疾病中——心力衰竭、糖尿病、脂肪肝等，”萨默斯说，“因此，如果我们真的能恢复线粒体健康，其意义可能是巨大的。”该研究结果以《治疗性重塑神经酰胺骨架可预防肾损伤》（Therapeutic Remodeling of the Ceramide Backbone Prevents Kidney Injury）为题发表在《细胞代谢》杂志上。