科学家关闭癌细胞的“自我修复”功能，破解抗癌药耐药难题

PARP抑制剂是一类靠攻击癌细胞DNA修复弱点起效的抗癌药，但许多肿瘤会通过恢复DNA修复能力而产生耐药性，导致治疗失败。韩国基础科学研究院（IBS）基因组完整性研究中心主任金京在（Kyungjae Myung）团队与忠南大学李周荣（Joo-Yong Lee）教授合作，另辟蹊径：不针对基因突变，而是瞄准DNA修复蛋白本身的稳定性。他们发现，细胞内修复蛋白（如RAD51、CHK1）本就处于持续合成与降解的动态平衡中；一旦打破这一平衡，癌细胞就无法应对DNA损伤。通过高通量筛选，团队找到小分子UNI418——它能显著降低多种关键修复蛋白水平。进一步研究揭示：UNI418干扰了肌醇磷酸代谢通路，导致细胞内IP6分子减少；而IP6原本像‘刹车’一样抑制Cul4A泛素连接酶复合物的活性；IP6下降后，Cul4A被激活，并联合适配蛋白WDR5，精准标记RAD51等修复蛋白，将其送入细胞‘垃圾处理厂’降解。结果，即使原本已恢复修复能力的耐药癌细胞，也重新陷入类似‘修复缺陷’的状态。实验证明，UNI418联合PARP抑制剂（如奥拉帕利）可显著增强疗效，尤其在耐药模型中成功逆转耐药性；动物实验也证实其抑瘤效果。该研究首次揭示了细胞代谢信号（IP6）直接调控DNA修复蛋白稳定性的新机制，说明代谢与基因组稳定性紧密相连。这为克服耐药提供了全新思路：不改写癌细胞的‘遗传密码’，而是临时‘收缴’其赖以生存的修复工具。