科学家终于弄清：一种常见肠道细菌如何引发结肠癌

这项发表于《自然》杂志的研究由约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心和布隆伯格—基梅尔癌症免疫治疗研究所牵头完成。研究首次明确：脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）分泌的毒素BFT并非直接攻击其目标蛋白E-钙黏蛋白（E-cadherin），而是必须先‘抓住’宿主细胞上一种名为claudin-4的紧密连接蛋白——这相当于打开肠道细胞大门的‘钥匙孔’。此前研究已知BFT通过切割E-钙黏蛋白破坏肠道屏障、引发慢性炎症并促进结直肠癌发生，但一直不清楚它如何精准抵达目标。为破解这一谜题，研究团队利用全基因组CRISPR筛选技术，在结肠上皮细胞中系统‘关闭’每个基因，最终锁定claudin-4：当该蛋白被移除后，BFT完全无法附着细胞，E-钙黏蛋白也得以保全。这一结果出人意料，因为claudin-4属于结构型屏障蛋白，而非传统预期的信号受体（如G蛋白偶联受体）；且目前尚无其他已知蛋白酶类毒素采用‘先结合受体、再攻击底物’的两步机制。为验证结合关系，团队联合巴塞罗那分子生物学研究所的结构生物学家，通过生物物理实验证实BFT与claudin-4能形成稳定的一对一复合物，获得首个直接物理证据。随后在哈佛医学院合作团队的小鼠实验中，研究人员设计了一种可溶性claudin-4‘分子诱饵’——它携带claudin-4上BFT识别的关键区域，成功将毒素从肠道细胞表面‘引开’，显著保护小鼠免受结肠损伤。该策略有望发展为治疗BFT相关腹泻、炎症性肠病及结直肠癌的新疗法。不过，毒素与claudin-4相互作用的精确三维结构尚未通过实验解析（现有AI预测工具如AlphaFold亦未能完全模拟），这仍是下一步攻关重点。