科学家发现致命神秘疾病的隐藏元凶蛋白

该研究近期发表于《科学》杂志，为患者和临床医生提供了诊断某些癌症和骨髓疾病时需检查的新蛋白质突变。

理解端粒与染色体保护
我们的染色体（储存所有遗传信息的蛋白质和DNA束）依赖端粒来防止损伤。染色体末端的这些保护帽由重复的DNA序列和蛋白质构成。端粒会随年龄自然缩短，但端粒形成或维持过程的异常会降低DNA稳定性，可能加速衰老或引发疾病。

威斯康星大学麦迪逊分校生物化学教授Ci Ji Lim实验室的研究人员与该校化学系的合作者共同开展研究，旨在识别与端粒酶（负责维持端粒的酶）相互作用的蛋白质。这些伙伴蛋白质的功能异常可能解释端粒缩短引发疾病的原因。

“这项研究不仅深化了对分子过程的生化理解，还增进了对端粒疾病的临床认识，”Lim表示，其研究得到了美国国立卫生研究院的支持。

发现RPA在端粒维持中的关键作用
研究生Sourav Agrawal、研究科学家Xiuhua Lin和博士后研究员Vivek Susvirkar主导了寻找可能与端粒酶协同作用的蛋白质的研究。他们使用AlphaFold（一种预测蛋白质3D结构及蛋白质间相互作用的机器学习工具）进行分析，发现复制蛋白A（RPA）是通过刺激端粒酶来维持端粒的关键因子。尽管RPA长期以来被认为参与DNA复制和修复，但其在维持人类健康端粒中的重要性此前尚未得到证实。

借助AlphaFold的见解，该团队通过实验证实，在人类中，RPA对于激活端粒酶和维持端粒长度是必需的。

对端粒缩短障碍患者的意义
Lim指出，这些发现与因端粒缩短而面临致命疾病的患者直接相关，包括再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。

“有些端粒缩短障碍患者的病因无法用我们以往的知识解释，”Lim解释道，“现在我们找到了部分端粒缩短疾病突变的根本原因：这是由于RPA无法刺激端粒酶所致。”

全球关注与新诊断见解
自该研究发表以来，Lim及其团队已收到多个国家临床医生和科学家的联系，他们希望了解患者的疾病是否可能源于干扰RPA这一新发现功能的基因突变。

“法国、以色列和澳大利亚的同行都在联系我们。他们只是想为患者的端粒缩短疾病找到病因，以便患者及其家属了解发生了什么以及原因，”Lim说，“通过生化分析，我们可以检测患者的突变是否影响RPA与端粒酶的相互作用，为医生提供患者疾病可能病因的见解。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院（R01GM153806和DP2GM150023）、威斯康星大学麦迪逊分校研究副校长办公室、威斯康星校友研究基金会以及该校生物化学系的支持。