体细胞突变揭示人类衰老过程中小胶质细胞的起源与发展

小胶质细胞是中枢神经系统中固有的免疫细胞，传统观点认为它们起源于胚胎发育早期，并在人的一生中基本靠自身增殖维持，极少由成年期骨髓造血系统补充。但人类小胶质细胞的确切起源一直不够明确；近年有线索提示，在某些个体中，骨髓来源的细胞可能参与构成小胶质细胞群体。为厘清人类小胶质细胞的发育起源，本研究创新性地利用体细胞突变作为天然‘细胞条形码’——每个细胞克隆因积累的独特突变而可被精准识别和追踪。研究人员将该方法应用于20位高龄志愿者的大脑组织样本，结果发现：所有受检者大脑中均存在骨髓来源细胞的浸润。通过单细胞分析（包括基于线粒体DNA变异的单细胞谱系追踪）证实，这些浸润细胞在形态、分子特征和功能上与典型小胶质细胞高度相似，且在部分个体中可占小胶质细胞总数的很大比例。进一步结合人群队列数据分析还发现，多数类型的克隆性造血（即骨髓干细胞中优势突变克隆的扩增）反而与阿尔茨海默病风险降低相关，提示这类细胞浸润可能具有保护作用。综上，该研究首次系统揭示：健康人脑中普遍存在骨髓来源髓系细胞向脑内的迁移现象，这些细胞实质性地补充并构成了人类小胶质细胞池，且这一过程随年龄增长而愈发显著。