人类生殖系统发育过程中的细胞动态图谱

人类生殖道的发育是一个复杂的形态发生过程，由旁分泌相互作用和激素信号共同调控。内生殖器（性腺除外）起源于米勒管、午非管（均来自中间中胚层）和尿生殖窦（来自内胚层）。在遗传女性（XX）中，米勒管发育为输卵管、子宫、宫颈和上阴道，尿生殖窦形成下阴道；在遗传男性（XY）中，午非管发育为附睾、输精管和精囊，尿生殖窦则形成前列腺。生殖结节发育为外生殖器：女性的阴蒂和男性的阴茎。

早期发育阶段（约9-10孕周前），生殖道组织前体包括未分化的上皮内层和周围的间充质。随着发育进展，间充质的性别二态性分化先于并决定上皮的分化。此前对人类生殖道发育的研究多聚焦于性腺或部分导管，缺乏对整个生殖道在两性中的整体研究，尤其是导管沿头尾轴的特化和模式形成机制尚不清楚。

本研究生成了发育中人类生殖道（不含性腺）的高分辨率时空多组学图谱，分析了超过50万个细胞，涵盖妊娠早中期（6-21孕周）。通过单细胞RNA测序、单细胞染色质可及性测序、空间原位测序和10x Visium等技术，鉴定出52种生殖道特异性细胞类型，详细描述了女性和男性生殖道在性别分化关键阶段的细胞和分子特征。

研究揭示了性别特异性信号如何驱动生殖器官的二态性发育及未匹配性别的导管退化。例如，米勒管的形成涉及间充质和上皮中迁移基因的协调表达，而男性米勒管退化时，间充质中WNT抑制剂和自噬标志物特异性上调。在导管模式形成方面，除了已知的腰骶部HOX基因（如HOXA10、HOXA11），胸部HOX基因（如HOXA7、HOXC5）在输卵管和附睾头端间充质中高表达，参与其区域化。

研究还发现，输卵管和附睾的上皮区域化（可能有助于精子成熟和获能）在发育过程中已建立，而子宫颈管上皮的区域化则需要后期事件。此外，通过单细胞数据和胎儿来源的类器官实验，证实胎儿子宫上皮对类雌激素内分泌干扰物（如双酚A、邻苯二甲酸酯）敏感，暴露后会增加纤毛细胞比例并上调雌激素响应基因。

总之，该研究通过在细胞水平上绘制性别特异性生殖道区域化和分化图谱，为理解发育性生殖障碍的成因和潜在治疗提供了重要见解。