脑状态影响神经细胞活动，调节帕金森病小鼠的药物副作用

帕金森病（PD）晚期患者在使用左旋多巴治疗时常出现左旋多巴诱导的异动症（LID），这严重影响了患者的生活质量。目前，LID的病理生理机制尚不明确，治疗手段也十分有限。为填补这一治疗空白，研究团队通过电生理、药理学、分子生物学及行为学等多种方法，对异动症期间多巴胺（DA）持续升高引发的纹状体棘突投射神经元（SPNs）的内在特性及突触变化进行了研究。

研究发现，在异动症小鼠模型中，SPNs的内在兴奋性和功能性皮质-纹状体连接会在LID的“开”状态（左旋多巴给药后）和“关”状态（末次给药后24-48小时）之间呈现细胞类型和状态特异性的波动。尽管这种波动由左旋多巴触发，但SPNs特性的这些振荡依赖于多巴胺能和胆碱能信号的共同作用。具体而言，直接通路SPNs（dSPNs）在“开”状态时体细胞和树突兴奋性升高，蘑菇状棘突密度及皮质-纹状体突触强度增加；而间接通路SPNs（iSPNs）在“开”状态时兴奋性降低，突触强度减弱，这些变化在“关”状态时则发生逆转。

进一步研究表明，帕金森病模型小鼠及LID“关”状态小鼠的纹状体胆碱能中间神经元（ChIs）释放的乙酰胆碱（ACh）水平升高，而在“开”状态时，由于DA水平上升，ACh释放会被D2受体抑制。ACh通过作用于iSPNs上的M1毒蕈碱受体（M1R）及其下游信号分子CalDAG-GEFI（CDGI），调控iSPNs的树突兴奋性和突触可塑性。当特异性干扰iSPNs中的M1R信号或敲除CDGI时，不仅减弱了左旋多巴诱导的突触连接改变，还增强了左旋多巴的运动改善效果，并降低了LID的严重程度。

这些发现揭示了LID状态依赖性的神经机制，强调了M1R-CDGI信号通路在iSPNs中的关键作用，为开发治疗LID的新策略提供了重要靶点。