一种能增强吗啡止痛效果的新型阿片受体调节剂

阿片类镇痛药是中重度疼痛的主要治疗手段，但长期或过量使用会导致呼吸抑制、成瘾和便秘等严重副作用，全球阿片危机尤其是美国的情况严峻。据美国疾控中心2022年报告，超过75%的药物过量死亡由阿片类药物（主要是合成阿片类）导致。因此，开发保留强效镇痛效果且更安全的阿片类替代品迫在眉睫。阿片类药物通过阿片受体（ORs）发挥作用，ORs是A类G蛋白偶联受体（GPCRs）家族，包括μOR、δOR、κOR和NOPR，主要通过抑制性G蛋白Gi/o传导信号。正变构调节剂（PAMs）被认为是有前景的替代方案，可增强阿片类药物的镇痛效果同时降低剂量，减少副作用。

研究团队利用冷冻电镜（cryo-EM）解析了人δOR-Gi与激动剂SNC80及PAM BMS187的复合物结构（分辨率3.0 Å），以及人μOR-Gi与激动剂DAMGO及PAM BMS122的复合物结构（分辨率2.65 Å），均使用野生型受体。结果发现BMS187和BMS122在ORs上有不同的结合模式：BMS187结合于δOR跨膜螺旋TM2-TM4的细胞外表面附近的两亲性口袋，而BMS122则结合于μOR TM3-细胞内环2（ICL2）-TM4的口袋。通过分析结合位点的保守性和非保守性残基，团队设计出选择性δOR PAM（DPAM1）和强效μOR PAM（MPAM-15）。

MPAM-15的αβ协同因子是BMS122的33倍、BMS187的3倍，显示出更强的正变构效应。动物研究表明，MPAM-15具有良好的脑穿透性，能增强吗啡诱导的镇痛作用，且不加剧呼吸抑制或便秘。分子动力学模拟显示，MPAM-15通过稳定μOR的 canonical活性构象发挥作用。此外，研究发现ORs的变构位点在A类GPCR中可能具有保守性，为开发其他GPCR的变构调节剂提供了思路。

这些发现深入揭示了ORs的变构调节机制，为基于结构开发更安全的变构阿片类镇痛药铺平了道路。