一种新型智能纳米药物克服肺癌耐药并激活免疫反应

奥希替尼是治疗EGFR突变非小细胞肺癌的重要第三代靶向药物，但耐药性问题常导致治疗效果下降。研究发现，核糖核苷酸还原酶M2亚基（RRM2）是导致患者预后不良和奥希替尼耐药的关键因素。为此，研究团队开发了一种pH响应性阳离子纳米囊泡（124I/Cy5.5-sO@FCLs），它结合了正电子发射断层扫描（PET）和荧光成像双模态功能，能实时追踪纳米囊泡在体内的肿瘤靶向情况和生物分布。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术破坏RRM2的表达，该纳米囊泡可有效逆转奥希替尼耐药：一方面通过抑制TGF-β/Smad2/3信号通路，逆转癌细胞的上皮-间质转化（EMT，一种使癌细胞更具侵袭性和耐药性的过程）；另一方面通过激活cGAS/STING信号通路，增强铁死亡（一种铁依赖的细胞死亡方式）。此外，纳米囊泡还能触发STING依赖的免疫原性细胞死亡（ICD），刺激树突状细胞和T细胞浸润肿瘤，与抗PD-L1免疫治疗联合使用时，可进一步促进肿瘤消退。该研究将基因编辑、靶向治疗与动态监测技术相结合，为奥希替尼耐药的非小细胞肺癌提供了精准靶向治疗的新策略。