让肺部看得更清楚的新技术

作为肺科医生，何超见证了许多人在确诊特发性肺纤维化（IPF）前所经历的漫长过程。IPF会导致肺部进行性瘢痕化，使呼吸愈发困难，病因尚不明确，通常以持续咳嗽起病。出现此类症状的患者最初常被当作肺炎或支气管炎治疗，数月未缓解后可能做肺部X光检查，但结果往往不明确。有时心脏科医生会排查是否因心力衰竭导致气短，进而做超声心动图、血管造影，甚至动脉支架植入。最终患者才会就诊于肺科医生，进行肺功能测试和肺部扫描，通常在首次出现症状1-2年后才能确诊IPF。何超表示，此时病情已进展，患者确诊后可能仅剩3-5年生存期，“IPF是一种非常致命的疾病”。

诊断本身并非目的，而是选择正确治疗前的必要步骤。但对于肺纤维化，诊断延迟后果严重：已形成的瘢痕无法逆转，但抗纤维化药物可减缓病情进展，越早用药越能稳定肺功能、延长患者生命。

科学家正致力于IPF的早期识别，包括开发新的肺组织成像方法、利用人工智能系统分析和改进现有成像技术，以及开展更早、更广泛的筛查。

诊断IPF的重要一步是排除其他间质性肺病（ILD）。ILD也会引起肺组织炎症和进行性瘢痕化，但其病因多已知且治疗方法不同。例如，部分肺纤维化由类风湿关节炎、狼疮等自身免疫性疾病引起，此类患者通过免疫抑制治疗控制基础疾病，纤维化也会随之缓解。

另一些病例可能与环境因素有关。肺科医生常询问肺纤维化患者是否在养鸡场工作，因为接触羽毛可能引发过敏反应。若吸烟、颗粒物等环境因素导致肺损伤，最佳治疗方法是避免接触刺激物。

密歇根州绍加图克的非营利组织“开源影像联盟”（OSIC）负责人、商业策略师伊丽莎白·埃斯蒂斯表示，更好地对IPF预后进行分层有助于改进治疗。该联盟收集和整理肺成像数据供机器学习算法使用。如果计算机能预测哪些患者对治疗有反应，制药公司就能为药物临床试验筛选最佳候选人，也能帮助研究人员了解疾病并提供更准确的预后。“想象一下，当被告知患有致命疾病时，第一个问题可能是‘我还能活多久？’，而医生只能说‘嗯，我们不知道’。”她希望研究能改变这一现状。

诊断IPF的主要技术是高分辨率计算机断层扫描（HRCT），其历史可追溯至20世纪80年代。与常规CT扫描类似，HRCT利用X射线对人体进行断层成像，但更薄的切片和不同的图像处理技术使其能生成更详细的图像。放射科医生通过HRCT寻找“普通型间质性肺炎”的迹象——这是IPF的特征，表现为类似蜂窝的独特组织损伤模式；还会关注“磨玻璃影”，即部分区域呈灰色模糊状，仿佛透过粗糙玻璃观看，这可能提示纤维化、肺组织增厚或液体积聚。专家小组会结合肺功能测试、人口统计学特征（IPF在60岁以上白人男性中最常见）及其他可能提示不同诊断的信息对图像进行评估。若结果模糊，医生可能进行肺活检。

但活检具有侵入性，对肺功能已受损的患者有风险。一种无创选择是将支气管镜插入肺部检查组织，再结合光学相干断层扫描（OCT）获取更清晰的组织图像。OCT通过分析光波的干涉模式生成高分辨率图像。2021年，哈佛大学肺病理学家兼光学工程师莉达·哈里里在波士顿麻省总医院对5名拟接受活检的患者肺部多个部位进行了OCT成像。尽管试点研究样本量小，但在识别IPF方面，OCT表现优于CT扫描，效果与活检相当且无需取组织。成像耗时不到6分钟，远少于肺活检的20分钟以上，还能对更多区域的更大体积组织进行取样。研究作者称这种非手术方法是HRCT成像的低风险补充，何超也认同：OCT“诊断IPF的敏感性和特异性相当高”。

一些研究人员尝试用磁共振成像（MRI）诊断IPF，尽管MRI在肺部疾病中应用不广泛。MRI利用人体内质子（主要是组织和脂肪中水分里的氢原子）在机器产生的磁场中排列时发出的信号成像，通过无线电波脉冲反复改变质子排列状态，利用其每次产生的信号生成图像。但肺部充满空气，密度低于水且单位体积质子少，导致MRI难以成像。

为解决这一问题，有时会让患者吸入氙-129——一种含有大量可检测质子的惰性气体。研究人员先用激光照射气体使质子排列，患者吸入后，当气体充满肺部空间时进行成像。患者吸入后需屏气，但肺病患者屏气时间有限；激光诱导的极化也仅持续约30秒。“我们必须在10到12秒内完成所有成像。”爱荷华大学卡佛医学院放射科医生肖恩·费恩说，他正使用氙-129 MRI成像技术。

虽然时间紧迫，但足以观察到气体从肺部气腔进入组织血浆和红细胞——这一过程可衡量肺部健康状况。随着IPF进展，氧气进入血液的毛细血管周围组织会发炎增厚，减缓气体交换，这种增厚是IPF特征性不可逆瘢痕形成的前兆，发现它就有机会在纤维化形成前干预并恢复肺功能。氙气在医学上是安全的（长期用作麻醉剂），被血液吸收的气体最终会排出体外。2022年美国食品药品监督管理局（FDA）批准氙气用于研究肺通气，但费恩表示其尚未广泛应用。他补充，该技术可能不用于IPF的初始诊断，但有助于监测疾病进展和治疗反应，且由于MRI无电离辐射，患者接受检查的频率可比CT高得多。

CT扫描仍是识别IPF的主要方法，研究人员正应用机器学习提高其准确性和实用性。OSIC已收集并发布9000多幅HRCT图像，供AI系统开发人员训练模型识别普通型间质性肺炎的特征性蜂窝状改变。该组织正在准备和匿名化另外10300幅图像，以符合欧盟《通用数据保护条例》。除图像外，还收集了CT扫描的切片厚度、患者年龄、性别、身高及用力肺活量（衡量人呼气量的标准指标）等可能与诊断相关的信息，这些细节或帮助机器学习算法区分纤维化的不同形式或阶段。“我们鼓励人们使用数据库进行尝试。”埃斯蒂斯说。

学术界和企业已着手实践。欧美、英国和韩国的5家公司其软件已获FDA或欧洲药品管理局批准。其中，明尼阿波利斯的Imbio公司正在马萨诸塞州伯灵顿的莱希医院和医疗中心测试其技术。埃斯蒂斯表示，下一步是说服监管机构，算法发现的特征可作为临床试验中可测量的影像生物标志物。

OSIC特意收集了全球医院和人群的图像，但HRCT并非随处可得。有些地方只有胸部X光，其细节不如CT。但AI模型或能提供帮助。伦敦帝国理工学院生物医学工程师杨光正利用AI模型从X光中提取HRCT能获得的信息。他的团队收集每位患者的标准X光和HRCT扫描配对数据集。如果AI模型能在X光中发现与显示纤维化的HRCT相关的细微信息，“或许我们只需依靠X光，无需获取任何CT数据。”杨光说。这并不容易：CT生成肺部3D图像，而X光将相同信息压缩为2D。不过AI模型或能增强图像，生成揭示特征性迹象的超分辨率X光，“甚至更激进一点，我们可以从胸部X光的2D数据中还原出类似3D的图像。”通过在同一人的CT扫描和X光上训练AI模型，它可学习两者间的关系，进而从新X光推断3D图像。杨表示这可行，主要挑战是获取足够高质量的图像训练模型，还需收集无纤维化人群的X光作为对照组，但这些人通常不做HRCT。幸运的是，OSIC为研究人员提供了部分所需成像数据。

杨光还致力于将图像特征与肺科医生诊断IPF所用的其他指标（如用力肺活量、一氧化碳弥散量（DLCO，间接衡量肺向血液供氧能力））相关联。“我们能否用AI得出与临床常规肺功能指标类似的指标？”他表示这需要进一步研究及对模型结果的临床验证。其团队开发了名为“智能气道生物标志物识别引擎”（SABRE）的AI模型，可识别HRCT扫描中预测IPF患者预期寿命的特征，通过识别病情最严重的患者，帮助医生制定治疗决策。

芝加哥大学医学中心间质性肺病诊所主任、肺科医生玛丽·斯特雷克表示，缩短IPF诊断两年等待时间的关键是加强筛查。美国预防服务工作组（由医学专家组成，基于科学证据提出建议）建议，50-80岁、有20年吸烟史（相当于每天吸一包烟持续20年）的成年人，即使已戒烟，每年也应接受低剂量CT筛查肺癌。这种扫描辐射少于常规扫描，但图像足以发现肺部癌症。“但目前只有15%-20%的人这样做。”斯特雷克说。

她认为，如果筛查更普及，这些扫描可同时检查间质性肺病。“我们知道吸烟是包括IPF在内的任何间质性肺病的风险因素。”加拿大多伦多综合医院的一项小型研究发现，工作组推荐的低剂量扫描在发现IPF迹象方面与标准HRCT扫描效果相当。

斯特雷克表示，筛查指南未被广泛遵循是因为较新——直到2023年美国癌症协会才采纳工作组建议，扩大适用人群范围。研究人员还在讨论有间质性肺病家族史者的筛查间隔和开始年龄，相关信息仍在收集。2023年，荷兰尼乌韦根的圣安东尼乌斯医院启动了一项被作者称为“首个大型前瞻性纵向队列研究，用于无症状家庭成员年度筛查”的项目，结果尚未公布。

间质性肺异常在症状出现前就已存在，因此通常不给予治疗，但斯特雷克表示，2026年计划开展的研究将探讨对此类病例使用抗纤维化药物的效果。

埃斯蒂斯希望，改进的检测技术不仅能帮助早期识别IPF患者，让他们通过用药延长生命，还能增进对疾病机制和治疗方法的理解。“还有很多东西要学，我们还有很长的路要走。”