为什么有些人的基因更容易出错？揭秘“4倍法则”

DNA重复序列扩张是60多种遗传性疾病的诱因。当重复基因序列超出正常长度时，就会干扰健康细胞功能，引发如亨廷顿病、强直性肌营养不良和某些肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病。尽管多数人都携带随年龄缓慢扩张的DNA重复序列，但科学家此前尚未利用大型生物样本库数据研究其普遍性及调控基因。本研究发现，这种扩张远比以往认为的常见，还识别出数十个调控该过程的基因，为开发减缓疾病进展的疗法创造了新机会。

研究团队由加州大学洛杉矶分校、布罗德研究所和哈佛医学院的科学家组成，分析了英国生物样本库490,416名参与者和“我们所有人”研究计划414,830名参与者的全基因组测序数据。为开展分析，他们开发了新的计算方法，能够利用标准测序数据测量DNA重复序列长度和不稳定性。借助这些工具，团队检查了人类基因组中356,131个可变重复位点，追踪了血细胞中重复序列长度随年龄的变化，识别出影响扩张速度的遗传性基因变异，并探究了重复序列扩张与数千种疾病结局的关联，以发现与人类疾病的未知联系。

研究发现，血细胞中的常见DNA重复序列会随年龄增长持续扩张。研究者识别出29个基因组区域，其中的遗传性基因变异会改变重复序列扩张速率，遗传风险评分最高与最低者之间的差异可达四倍。一个意外发现是，相同的DNA修复基因表现并不一致：有助于稳定某些重复序列的基因变异，反而会使其他重复序列更不稳定。研究者还发现了一种与GLS基因相关的新重复序列扩张疾病。约0.03%的人群存在该基因扩张，这与严重肾脏疾病风险增加14倍、肝脏疾病风险增加3倍相关。

研究结果表明，测量血液中的DNA重复序列扩张或可作为有用的生物标志物，用于评估旨在减缓亨廷顿病等疾病中重复序列增长的未来疗法。本研究开发的计算工具现在可应用于其他大型生物样本库数据，以识别更多不稳定的DNA重复序列及相关疾病风险。研究者指出，需要进一步的机制研究来理解为何相同的遗传修饰因子对不同重复序列会产生相反影响，这些研究将聚焦于不同细胞类型和遗传背景下DNA修复过程的差异。GLS重复序列扩张与肾、肝疾病的关联发现还表明，现有遗传数据中可能隐藏着更多此前未被识别的重复序列扩张疾病。

该研究第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院人类遗传学与计算医学系助理教授玛尔戈·L·A·胡乔尔博士表示：“我们发现，大多数人类基因组都包含随年龄增长而扩张的重复元件。这种扩张受到强烈的遗传控制，有些人的重复序列扩张速度是其他人的四倍，这为治疗干预提供了机会。这些自然存在的遗传修饰因子向我们展示了哪些分子通路可作为靶点来减缓疾病中的重复序列扩张。”