首个在人体内直接生成抗癌细胞的疗法已成功救治患者

经过基因改造、能像制导导弹一样精准攻击癌细胞的免疫细胞（CAR-T细胞）本可成为救命稻草，前提是患者能及时获得。目前，其制备需从患者体内提取T细胞，通过基因改造使其表面表达嵌合抗原受体（CAR），这一实验室过程耗时且昂贵。而在体内直接生成CAR-T细胞的新方法有望解决这些问题，早期临床数据已显示其可行性。在首批试验中，该方法诱导四名多发性骨髓瘤（一种血癌）患者体内生成“体内CAR-T细胞”，成功清除了骨髓中的癌细胞。

这些结果于今日在美国血液学会（ASH）年会上公布，虽为初步数据，但休斯顿卫理公会研究所的癌症生物学家宾·何（未参与该研究）评价其“令人印象深刻”。此外，这是今年第二项公布多发性骨髓瘤体内CAR-T细胞积极结果的试验。较早试验中，患者出现显著副作用，可能与携带基因进入免疫细胞的病毒有关；而新试验虽使用同类病毒，副作用却较轻。加州大学洛杉矶分校的癌症免疫治疗研究员伊冯娜·陈表示：“问题已不再是‘能否实现’，而是‘疗效能否达标，安全性是否符合预期’。”

CAR-T细胞曾入选《科学》杂志2013年年度突破，2017年首次获美国监管机构批准，如今已成为多种血癌（包括多发性骨髓瘤）的标准疗法。专业机构通过病毒感染患者T细胞并递送CAR基因，将其改造为抗癌细胞。研究人员正尝试拓展其应用，测试其对实体瘤、自身免疫疾病等的疗效。

但部分患者在等待CAR-T细胞制备的一个月内死于癌症，且数十万美元的高昂费用让许多人望而却步。此外，患者接受改造T细胞前还需进行风险较高的化疗以清除自身T细胞。这些弊端使得研究人员对体内生成CAR-T细胞的潜力充满热情。弗雷德·哈钦森癌症中心的免疫生物工程师马蒂亚斯·斯蒂芬称：“该领域正逐渐从体外转向体内CAR-T细胞。”

两项多发性骨髓瘤试验采用相似策略：输注携带CAR基因序列的慢病毒，使其感染患者T细胞。病毒表面的抗体使其能附着并进入T细胞，释放DNA以合成CAR受体。

今年7月，《柳叶刀》杂志报道了比利时EsoBiotec公司与中国深圳普瑞金生物制药公司合作的试验：四名患者接受特制慢病毒治疗后，细胞和分子检测均显示显著改善。华中科技大学的血液学家梅恒及其团队发现，其中两名患者3个月后骨髓异常细胞消失，血液中癌蛋白也检测不到；另两名患者改善稍缓，但2个月后骨髓骨髓瘤细胞亦消失。该治疗对两名患者还有“显著”效果——清除了骨髓外肿瘤，这是其他疗法常难控制的。不过，三名患者输注病毒后不久血压骤降，两人需吸氧，一人出现精神迟缓与意识模糊，经治疗后均恢复。梅恒指出，这些问题在传统CAR-T中不常见，但传统CAR-T常引发细胞因子释放综合征（CRS），导致发热、寒战等，甚至死亡；而该体内试验的四名患者虽均出现CRS，但均为最轻微级别。

在ASH会议上，悉尼皇家阿尔弗雷德王子医院的血液学家乔伊·何报告了波士顿Kelonia Therapeutics公司赞助的第二项试验，结果同样积极。四名难治性多发性骨髓瘤患者接受Kelonia慢病毒治疗一个月后，骨髓中均未检测到癌细胞，一名患者5个月后复查仍未发现。何医生称“疗效深度显著”，且副作用较前项试验更轻（原因不明），三名患者出现CRS，治疗后症状消失。她表示：“这让我们窥见未来，体内CAR-T治疗多发性骨髓瘤已到来，有望持续发展。”

保罗·埃利希研究所的分子病毒学家克里斯蒂安·布赫霍尔茨（首次在含人类血细胞的小鼠中制备出体内CAR-T细胞）认为，两项试验结果是重要进展，但需更多证据。他强调，需对患者进行数年密切随访才能评估安全性和有效性，尤其是慢病毒会将基因整合到宿主细胞DNA中，可能诱发癌症，这一安全隐患需高度关注。

Kelonia试验将继续招募患者，至少另有两家公司已启动慢病毒体内CAR-T临床试验。但EsoBiotec的试验已暂停，部分因阿斯利康今年3月收购了该公司——这是今年四家相关生物科技公司被大型药企收购的案例之一。

初创公司Capstan Therapeutics（现被艾伯维收购）则启动了非病毒策略临床试验：利用类脂质纳米颗粒（类似某些新冠疫苗成分）将编码CAR的RNA递送至T细胞。该方法或减少免疫反应，且RNA不整合入基因组，CAR短期表达或能降低副作用，缓解慢病毒致癌担忧。其他公司也计划开展纳米颗粒CAR-T抗癌试验，今年已有研究用其在狼疮患者中生成体内CAR-T细胞。

传统CAR-T能让部分多发性骨髓瘤患者癌症缓解超5年，体内方法能否达到类似持久效果尚待观察。但宾·何认为该领域进展迅速，“患者应保持乐观。”