癌症免疫疗法为何常常失效？背后隐藏的原因

这一挑战促使研究人员超越肿瘤本身，探索更广泛的免疫抵抗机制。科学家们越来越关注癌症如何在全身抑制免疫活性，而非仅在肿瘤部位。一个新兴研究领域涉及小细胞外囊泡（sEVs）——癌细胞释放的微小颗粒，它们能携带免疫抑制分子，以尚未完全明确的方式削弱免疫反应。

为更好理解这一过程，日本藤田保健卫生大学的研究团队（由土田邦彦教授领导）与东京医科大学医院及东京医科大学的合作者开展研究。他们的目标是揭示关键免疫检查点蛋白PD-L1如何被选择性装载到sEVs中，并确定这一通路是否可成为治疗靶点。

这项发表在《科学报告》（Scientific Reports）上的研究围绕一个核心未解问题展开：“癌细胞释放含有PD-L1的小细胞外囊泡，被认为会降低癌症免疫治疗的效果。然而，PD-L1如何被分选到这些囊泡中一直不清楚。”解决这一谜题成为该研究的基础。

研究人员运用多种技术，包括分子与细胞生物学、生化与药理学检测、患者来源样本及生物信息学，发现类泛素蛋白3（UBL3）是控制PD-L1进入sEVs的关键因素。他们发现PD-L1会发生一种此前未知的、涉及UBL3的翻译后修饰。这种修饰通过二硫键发生，不同于经典的泛素化过程。进一步实验表明，PD-L1胞质区的半胱氨酸272位这一特定氨基酸对该修饰至关重要。

当癌细胞中UBL3水平升高时，装载到sEVs中的PD-L1数量急剧增加，尽管细胞内总PD-L1水平保持不变。相反，降低UBL3水平会导致装载到囊泡并释放到细胞外的PD-L1明显减少。这些结果共同证实UBL3在引导PD-L1进入sEVs中起核心作用。

最引人注目的发现之一是研究团队对可能干扰这一过程的药物进行检测时。他们发现广泛用于降低胆固醇的他汀类药物能强烈阻断UBL3修饰。研究中测试的所有临床使用的他汀类药物均降低了UBL3活性、减少了PD-L1修饰，并显著降低了分选到sEVs中的PD-L1数量。

这些效应在患者可达到的极低药物浓度下发生，且与细胞毒性无关。重要的是，非小细胞肺癌患者的血液样本也显示出类似模式：在肿瘤PD-L1高表达的患者中，服用他汀类药物的患者血液中含PD-L1的sEVs水平显著低于未服用他汀类药物的患者。进一步的生物信息学分析显示，UBL3和PD-L1的联合表达与肺癌患者的生存结果相关。这一发现凸显了这一新发现的调控通路的潜在临床重要性。

综上所述，这些结果有助于解释为何免疫检查点抑制剂常失败，并指出了一种改善其疗效的实用方法。该研究揭示了癌细胞通过细胞外囊泡传播免疫抑制性PD-L1的隐藏机制，使肿瘤能在远超出其直接环境的范围内削弱免疫反应。

将这一通路与他汀类药物联系起来尤为重要，因为这些药物使用广泛、价格低廉且总体安全。这增加了研究结果相对快速转化为临床实践的可能性。正如研究人员所指出的：“从长远来看，这项研究可能带来更有效、更易获取的癌症免疫疗法。它可能帮助更多患者从免疫检查点治疗中获益，在实际应用中提高生存率和生活质量。”

总之，该研究表明UBL3驱动的修饰促进PD-L1包装进入sEVs，而他汀类药物可破坏这一过程，降低循环中的免疫抑制性PD-L1水平。通过将囊泡相关的PD-L1运输确定为免疫逃逸的可调节驱动因素，该研究为解决癌症免疫治疗耐药性开辟了一条有前景的新途径。在联合治疗策略中添加他汀类药物可能提供一种简单、可扩展的方法，以改善接受免疫检查点抑制剂治疗患者的预后。