一种调节代谢的蛋白质可影响寿命

衰老的特征是代谢稳态失衡，但调控这些代谢变化的机制尚不清楚。本研究表明，丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶6（PP6）的调节亚基3（SAPS3）是衰老过程中代谢的关键调控因子。

在实验中，研究人员发现删除SAPS3基因能显著延长小鼠的寿命：雄性小鼠中位寿命延长13%，雌性延长12%，雌雄小鼠的最长寿命（存活最久的10%个体的平均寿命）也分别增加20%和23%。同时，SAPS3缺失能改善小鼠与年龄相关的代谢健康问题，例如减少老年小鼠的体重增长、降低脂肪量、增加肌肉量，血清甘油三酯和空腹血糖水平也更低，葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性更好，能量消耗（通过氧气消耗和二氧化碳产生衡量）也更高，这些都表明老年敲除小鼠的代谢状态更接近年轻小鼠。

在行为和认知方面，老年SAPS3敲除小鼠的焦虑行为减少，新物体识别能力、空间记忆（Y迷宫实验）和运动功能（转棒和转轮实验）均有改善，而年轻敲除小鼠与野生型小鼠无差异，说明SAPS3缺失能缓解衰老带来的行为和认知衰退。

细胞层面，SAPS3敲除的小鼠胚胎成纤维细胞增殖能力更强，衰老相关β-半乳糖苷酶活性更低，肝脏中衰老标志物p21的表达也显著降低，表明SAPS3缺失能延缓细胞衰老。

机制上，研究发现SAPS3的表达随衰老增加，而它会抑制腺苷酸活化激酶（AMPK，一种重要的能量传感器）的活性。衰老小鼠的AMPK活性降低，而删除SAPS3后，AMPK被激活，进而逆转细胞衰老和代谢异常。如果敲低AMPK，SAPS3缺失对细胞衰老的保护作用就会消失，说明AMPK是SAPS3调控衰老的关键中介。

代谢组学和葡萄糖示踪实验显示，SAPS3缺失能恢复老年小鼠肝脏的代谢稳态：增加糖酵解和三羧酸循环（TCA循环，细胞能量代谢的核心途径），减少脂肪酸合成，逆转衰老引起的血清代谢物紊乱（如降低与疾病相关的环磷酸脂酸，恢复与长寿相关的猪脱氧胆酸水平）。

综上，本研究揭示了SAPS3/PP6磷酸酶复合体在衰老中的关键作用，提示靶向SAPS3可能成为促进长寿和健康衰老的新策略。