影响我们行为、记忆和健康的“沉默”脑细胞

几十年来，神经科学家几乎只关注大脑中的一半细胞——神经元，认为它们是主要角色，而其他细胞都只是无趣的支持系统。到2010年代，记忆研究员英巴尔·戈申开始质疑这一假设。她受创新分子工具的启发，着手研究另一类更神秘的细胞——星形胶质细胞的作用，而她发现的星形胶质细胞在学习和记忆中的作用让她更加兴奋。
起初，她觉得自己像个局外人，尤其是在学术会议上。戈申（其实验室位于耶路撒冷希伯来大学）说，她猜想同事们会想“哦，那就是研究星形胶质细胞的怪人”。她说当时很多人都持怀疑态度，但现在不同了。来自多个子领域实验室的大量研究正揭示出这些细胞在塑造我们的行为、情绪和记忆方面有多重要。长期以来被认为是支持细胞的星形胶质细胞，如今正成为健康和疾病中的关键角色。
加州拉霍亚索尔克生物研究所的神经生物学家尼古拉·艾伦说：“神经元和神经回路是大脑的主要计算单元，但现在很清楚星形胶质细胞对这种计算的影响有多大。”她毕生都在研究星形胶质细胞和其他非神经元细胞（统称为神经胶质细胞），“神经胶质细胞相关的会议现在总是人满为患”。
早在19世纪，科学家们用简单的显微镜就能观察到哺乳动物的大脑包含两种主要细胞类型——神经元和神经胶质细胞，数量大致相等。20世纪的技术让神经元研究备受关注，研究细胞电活动的学者展示了神经元如何形成构成所有脑功能基础的复杂网络。当神经元被激活时，电信号会以闪电般的速度沿其长度传递，导致突触释放化学神经递质，如谷氨酸会兴奋邻近神经元，而γ-氨基丁酸（GABA）则会抑制它们。20世纪70-80年代膜片钳技术的发展（将电极插入单个细胞以测量离子跨膜流动），让研究人员能以前所未有的细节探究这种神经传递。
相比之下，神经胶质细胞似乎没有电活动，被大多数研究人员认为很“无趣”。有些神经胶质细胞（如少突胶质细胞）包裹并绝缘神经元，还有些（如小胶质细胞）构成大脑的免疫系统，而星形胶质细胞的诸多功能则更难捉摸。
尽管直到21世纪00年代，关注星形胶质细胞的脑科学家还很少，但在此之前已有一些基础发现。在光学显微镜下，星形胶质细胞呈星形，伸展于神经元和大脑微小血管之间。它们会根据神经元活动示意血管增减血流，从血液中提取氧气和其他维持生命的分子并输送给神经元，清除突触周围的废物并调节那里的离子水平，还会从神经元周围摄取谷氨酸以防止兴奋回路过度激活，将其分解后再把构建模块送回神经元。
当能够测量细胞内钙移动时，星形胶质细胞开始显得更有趣。这些测量显示，星形胶质细胞会通过钙水平波动相互之间以及与其他细胞传递信号，以响应环境中的某些分子（如过量神经递质）。这些钙信号虽然比神经元间传递的信号慢，但影响重大，能驱动多种活动，包括释放更多信号分子、离子、代谢物等，进而影响神经元、其他神经胶质细胞和血管的行为。
由于许多信号分子是神经递质，2010年代有一小部分研究人员开始怀疑星形胶质细胞是否可能参与神经元的超快速电传递。但在过去十年左右，越来越精确的研究工具揭示了一个不同且更复杂的情况：星形胶质细胞并未参与超快速神经传递。相反，越来越清楚的是，星形胶质细胞会在比神经元信号慢得多的时间尺度上，根据大脑状态（如清醒程度）调节突触周围环境的分子组成，进而决定神经元是否会对突触传来的信号做出反应。
显微镜技术的进步显示出星形胶质细胞与神经元的紧密联系。除了星形核心，星形胶质细胞有复杂的结构，许多分支延伸成仅几十纳米宽的微小精细结构——“小叶”。在这种分辨率下，占所有脑细胞四分之一的星形胶质细胞看起来不太像星星，更像浓密的球体，它们填满神经元之间的所有空隙且互不重叠。在人脑中，每个星形胶质细胞可接触多达两百万个突触。此外，不同脑区还有不同类型的星形胶质细胞。
加州大学洛杉矶分校的神经科学家巴尔吉特·卡克说，星形胶质细胞的这种广泛分布在大脑中产生了深远影响，“生物学中形态决定功能”。他的实验室开发了许多分子和遗传工具，能开关星形胶质细胞中特定的钙信号通路，让科学家得以了解每个通路的作用。华盛顿州西雅图艾伦脑科学研究所所长、神经科学家曾红葵表示，神经元可能传递驱动脑功能的信号，但现在很明显，星形胶质细胞通过改变突触周围环境来微调这些信号，“这就是为什么了解所有脑细胞而不仅仅是神经元很重要”。
星形胶质细胞的作用体现在多个方面，例如解决了昼夜节律生物学领域的一个难题：人体主时钟——大脑中调节约24小时生物周期的视交叉上核（SCN）细胞群，是如何维持其循环节律的？英国剑桥分子生物学实验室的昼夜节律生物学家迈克尔·黑斯廷斯说：“这曾是个谜。”主时钟系统几乎完全由释放抑制性神经递质GABA的神经元组成，没人明白一个显然只会抑制神经元活动的系统如何产生日常周期。生物钟需要反馈机制，才能自主产生节律周期，无需每天外部信号重启。
十年前，在黑斯廷斯实验室工作的博士后研究员马可·布兰卡乔读到了一种谷氨酸探测器——名为“胶水嗅探器”（iGluSnFR）的荧光探针。他提议用该探测器来检测团队正在研究的小鼠脑切片中可能存在的谷氨酸。黑斯廷斯回忆：“我告诉马可这会浪费时间，因为根本不会有谷氨酸。幸运的是他没听我的。”如今在伦敦帝国理工学院的布兰卡乔发现了大量谷氨酸，且令人惊讶的是，其水平与GABA一样有节律：GABA水平在白天最高，而谷氨酸水平在夜间达到峰值。黑斯廷斯说：“我们很困惑，这些谷氨酸可能来自哪里？”他们很快通过文献检索发现，来源一定是星形胶质细胞——一种他们以前没太在意的细胞类型。研究人员随后进行了一系列越来越复杂的实验，最终得出结论：星形胶质细胞通过白天开启GABA摄取系统、夜间关闭来支持SCN时钟。
尤其有趣的是揭示星形胶质细胞如何支持学习和记忆诸多细节的研究。在戈申用新工具进行的首批关键实验中，她和团队惊讶地发现小鼠脑中的星形胶质细胞如何编码关于奖励空间位置的信息：当小鼠已学会在哪里找到水奖励时，接近奖励时其星形胶质细胞的钙活动会逐渐增加；但当小鼠在新环境中走向相同奖励时，钙活动则没有增加。这一发现引发了关于星形胶质细胞如何参与空间记忆编码的有趣问题。
今年早些时候，日本和美国的研究小组报告称，星形胶质细胞有助于恐惧引发的记忆的稳定和回忆。日本理化学研究所脑科学中心的神经科学家永井淳（领导其中一项研究）说，由于星形胶质细胞的信号比神经元的电信号慢得多（有时需要数小时甚至数天而非毫秒形成），它们非常适合弥合学习与记忆之间的时间差，“可以把它们看作大脑的长曝光相机：捕捉那些否则可能太快消失的有意义事件的痕迹”。由于神经元和星形胶质细胞共同处理信息，研究人员开始思考星形胶质细胞是否会驱动或加剧那些通常被认为是神经元相关的疾病。