成功合成脆弱拟杆菌中的两性离子PS A2寡糖

细菌表面的多糖/寡糖是开发抗菌疫苗的有效抗原，但单独的多糖属于T细胞非依赖性抗原，只能引发低亲和力的IgM抗体反应。为解决这一问题，通常将多糖与载体蛋白结合以诱导T细胞依赖性免疫反应，然而这种结合可能引发载体诱导的表位抑制（CIES），限制疫苗效果，因此开发载体蛋白替代物成为研究热点。

两性离子多糖（ZPSs）是一类特殊的碳水化合物，是唯一能诱导T细胞依赖性免疫反应的糖类物质（通常只有蛋白质和肽才能实现）。它们被抗原呈递细胞摄取后，会部分解聚成片段，加载到MHC-II受体上，呈递给CD4+ T细胞，进而激活细胞毒性T细胞和B细胞，产生高亲和力IgG抗体和记忆B细胞，实现长效免疫。此外，ZPSs还被用作抗癌疫苗载体，展现出良好的应用潜力，因此有望成为下一代糖缀合物疫苗的载体蛋白替代物。

脆弱拟杆菌的PS A2是一种ZPS，但其结构复杂，合成难度极大，此前尚无全合成报道。PS A2的重复单元是一个分支五糖，包含罕见糖FucN4NAc和Qui3NAc、高碳糖甘露庚糖（其C6位通过醚键连接手性3-羟基丁酸）以及两个难以构建的1,2-顺式糖苷键，且结构中含有游离胺、羧酸盐和乙酰氨基等多个官能团。

本研究采用汇聚式糖基化策略和正交保护基设计，成功实现了PS A2寡糖的全合成，包括含一个重复单元的五糖和两个重复单元的十糖。研究中解决了多个关键难题：针对罕见糖的获取，通过多步化学反应合成了FucN4NAc和Qui3NAc等关键构件；针对甘露庚糖与手性3-羟基丁酸的醚键连接这一核心挑战，开发了一种独特的三步法（酯化、烯醇醚形成、氢化），成功引入该手性侧链；通过在供体C4位引入酰基和C3位引入大位阻TIPS基团，实现了1,2-顺式糖苷键的立体选择性糖基化。

最终合成的寡糖在还原端带有氨基间隔基，可用于构建微阵列或表面等离子体共振芯片，为后续研究其与MHC-II受体的相互作用（揭示免疫机制）奠定了物质基础。本研究首次实现了PS A2寡糖的全合成，为深入探究其免疫活性及开发新型疫苗提供了重要支撑。