1364例乳腺癌的全基因组图谱

乳腺癌仍是全球重大健康挑战，具有显著的分子和临床异质性。过去几十年，对基因组驱动因素的理解推动了靶向治疗和免疫治疗等进步，但复发和转移仍常见，需深入了解其生物学机制。传统靶向测序局限于已知癌症基因的单个突变，而全基因组测序（WGS）能捕获全谱基因组改变，提供无偏的癌症基因组视图。

本研究对来自韩国队列（CUBRICS队列）的1,364例乳腺癌进行全基因组测序和分析，是目前同类研究中规模最大的。该队列还包含1,209例转录组数据，可将癌症分为PAM50亚型（管腔A、管腔B、HER2富集、基底样和正常样）。与西方国家相比，该队列患者中位年龄更年轻（44岁），雌激素受体阳性（ER+）/管腔A型亚型比例较低，是独特的研究人群。

从1,364例全基因组序列中，鉴定出10,929,118个体细胞突变，包括单核苷酸变异、插入缺失和结构变异，肿瘤突变负荷（TMB）因亚型而异，基底样肿瘤TMB最高。通过IntOGen流程，发现41个乳腺癌驱动基因，其中4个为新驱动基因（如BCL11B、RREB1、RAF1、SPECC1）。TP53突变肿瘤常表现出基因组不稳定性，肿瘤内遗传异质性（通过MATH评分衡量）更高，MATH评分高与总生存期差相关，有望成为预后因素。

系统探索突变特征，鉴定出17个单核苷酸变异（SNV）特征、9个插入缺失特征和6个结构变异特征。时钟样特征（如SBS5、ID1、ID2）几乎存在于所有样本中。同源重组缺陷（HRD）相关突变特征（如SBS3、SBS8、ID6等）是PARP抑制剂的潜在WGS生物标志物。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，接受蒽环类-环磷酰胺辅助化疗的HRD患者无病生存期显著优于HRD正常（HRP）患者，WGS对HRD的临床评估更特异。APOBEC相关突变特征在乳腺癌中广泛存在，APOBEC3A/3B基因的生殖系缺失在该队列中频率（31.8%）显著高于欧洲人群，携带者肿瘤TMB更高。

结构变异方面，染色体8和11之间的易位使CCND1与ZNF703/FGFR1靠近，与肿瘤进展通路（如TNF、TGFβ信号通路）相关；ERBB2基因座的结构变异与超级增强子相关，可能通过增强子劫持机制激活转录。还发现反复出现的基因融合（如MIPOL1-TTC6、CEP112-PRKCA等），NRG1基因在110例（8%）中受结构变异影响，其中17例形成致癌融合。

局部扩增（如ERBB2、CCND1、ZNF703、FGFR1）中，超过40%由染色体外DNA（ecDNA）形成。在HER2阳性乳腺癌中，ERBB2拷贝数≥33和染色质碎裂（chromothripsis）对新辅助TCHP方案（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）的病理完全缓解（pCR）预测价值更高。长片段拷贝数增益的时间分析显示，多数在肿瘤确诊前数十年（分子时间20%时）获得，早于肿瘤发生。

整合基因组谱与临床记录发现，MATH评分高与HER2阳性乳腺癌一线抗HER2治疗的无进展生存期（PFS）差相关；在激素受体阳性乳腺癌中，高TMB、HRD与CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的PFS差相关，PTEN突变也可能影响治疗效果。

本研究构建了乳腺癌详细的体细胞突变图谱，突显全基因组分析在精准肿瘤学中的潜力。尽管WGS整合到临床实践面临挑战（如数据解读复杂、缺乏标准化），但其对肿瘤异质性、突变过程、治疗抵抗机制的理解有重要价值，未来前瞻性临床试验需验证这些基因组改变的临床意义，以推进个性化治疗。