长期肠道发炎为何会发展成结肠癌

本研究聚焦于TL1A——一种已知与炎症性肠病（IBD）和结直肠癌均相关的炎症信号蛋白。虽然阻断TL1A的药物在IBD临床试验中已显示出显著效果，但科学家此前尚未完全明确该蛋白如何驱动炎症和癌症发展。发表在《Immunity》期刊上的这项研究表明，TL1A的大部分作用是通过肠道中一种名为ILC3s的免疫细胞发挥的。当TL1A激活这些细胞时，它们会从骨髓中吸引大量中性粒细胞（一种白细胞），并改变其行为，从而促进肿瘤形成。该研究的资深作者兰迪·朗曼博士表示：‘鉴于医学界对了解TL1A在IBD中的作用及其在相关结直肠癌中潜在作用的浓厚兴趣，这些发现具有重要意义——目前我们几乎没有降低此类癌症风险的策略。’朗曼博士是威尔康奈尔医学院及纽约长老会/威尔康奈尔医学中心吉尔·罗伯茨炎症性肠病中心主任，同时也是威尔康奈尔医学院的医学副教授。为何IBD患者癌症风险更高？IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特征是消化道的长期炎症。根据美国疾病控制与预防中心的数据，美国有240万至310万人患有这种疾病。除了消化道症状外，IBD还会增加患其他自身免疫性疾病和炎症性疾病的可能性，并显著提高结直肠癌的风险。IBD患者患上癌症时，往往发病年龄更小，且预后更差。研究人员发现，TL1A主要由发炎肠道中已存在的免疫细胞产生，它在很大程度上通过影响ILC3细胞来驱动肿瘤生长。这些驻留肠道的细胞一旦被激活，就会释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）——一种刺激血细胞生成的物质。这一信号会引发‘紧急粒细胞生成’过程，即骨髓中中性粒细胞的快速增加，随后这些细胞迁移到肠道。在肠道癌小鼠模型中，仅这些中性粒细胞的存在就足以加速肿瘤发展。免疫细胞的促肿瘤变化。已知中性粒细胞通过释放活性分子损伤肠道内衬细胞的DNA，从而促进结直肠肿瘤生长。在这项研究中，研究团队还发现ILC3细胞会触发中性粒细胞内一种独特的基因活动模式，其中包括与癌症发生和发展相关基因的更高活性。在IBD相关结肠炎患者的结肠组织样本中也发现了类似的基因表达变化。重要的是，在接受阻断TL1A实验性治疗的患者中，这种促肿瘤特征不太明显。治疗和预防的新靶点。研究结果表明，这一免疫通路的多个组成部分可能成为未来的治疗靶点。除了TL1A本身外，ILC3细胞、GM-CSF以及由ILC3s招募的中性粒细胞，都可能在治疗IBD同时降低结直肠癌风险的策略中发挥作用。该研究的第一作者西尔维娅·皮雷斯博士说：‘我认为，IBD领域的临床医生会对以下发现感到兴奋：这里存在一个涉及肠道和骨髓的系统性过程，这有可能推动IBD的精准医疗发展。’皮雷斯博士是医学讲师，也是朗曼实验室的成员。研究人员接下来的研究方向。该团队正继续研究这一免疫通讯网络在肠道炎症期间的运作机制。未来的研究将探索早期或偶尔接触GM-CSF是否会使骨髓细胞‘致敏’，从而随着时间的推移增加患IBD的易感性，这可能为更早的干预和预防策略开辟道路。