减肥神药能用来治成瘾吗？

去年4月，神经科学家苏·格里格森收到一封邮件，一名男子详述了自己多年的戒毒挣扎——先是对阿片类药物上瘾，后来又对本应帮助他戒瘾的药物产生依赖。该男子偶然看到格里格森的研究，其中提到某些抗肥胖药物或能减少大鼠对海洛因、芬太尼等毒品的成瘾。于是他决定再次尝试戒毒，这次他服用了司美格鲁肽——这种广为人知的GLP-1类药物，商品名包括奥泽匹克。“他就是那时给我写的信，”就职于宾夕法尼亚州立大学医学院的格里格森说，“他说这是他成年后第一次摆脱毒品和酒精。”

为何肥胖药物似乎能治疗这么多其他疾病？

类似这样的故事在过去几年通过在线论坛、减肥诊所和新闻头条迅速传播。它们描述了一些人服用糖尿病和减肥药物（如司美格鲁肽，商品名也包括 Wegovy；以及替尔泊肽，商品名 Mounjaro 或 Zepbound）后，突然能够摆脱对香烟、酒精和其他药物的长期依赖。如今，临床数据开始支持这些说法。

今年早些时候，由现就职于南加州大学洛杉矶分校的心理学家克里斯蒂安·亨德肖特领导的团队，在一项具有里程碑意义的随机试验中报告，每周注射司美格鲁肽可减少酒精 consumption——这是GLP-1类药物能改变物质使用障碍患者成瘾行为的关键证明。目前全球有十多项测试GLP-1类药物治疗成瘾的随机临床研究正在进行，部分结果预计在未来几个月公布。

与此同时，神经科学家们正在研究这些减肥药物如何通过作用于大脑中控制渴求、奖赏和动机区域的激素受体来抑制成瘾。他们发现，GLP-1疗法通过一些与抑制饥饿信号和暴饮暴食相同的大脑通路，有助于减弱对酒精、阿片类药物、尼古丁和可卡因的渴望。“归根结底，被食物、性、毒品、摇滚乐等奖赏性物质激活的神经生物学系统是同一个系统，”加拿大多伦多大学的精神药理学家罗杰·麦金太尔说。一些研究人员还在测试，通过影响与奖赏相关的大脑回路，这些药物是否也可能对痴呆症和抑郁症有帮助。

科学家们警告，相关研究仍处于早期阶段。“我们首先需要确定它是否有效且安全，”俄克拉荷马州立大学塔尔萨分校的神经影像学专家W·凯尔·西蒙斯说，他正在领导一项用GLP-1类药物减少酒精摄入的试验。

但一些研究人员和医生对此感到兴奋。瑞典哥德堡大学的成瘾生物学家伊丽莎白·耶尔哈格·霍尔姆说，几十年来，监管机构未曾批准过真正全新的成瘾药物类别。如果GLP-1类药物在更大规模的试验中被证明有效，“这将是一场革命”。

从实验室到聚光灯下

GLP-1类药物在成瘾医学领域的当前热潮经历了数年才形成。研究人员最初开发它们是为了通过模拟激素GLP-1来控制2型糖尿病患者的血糖。很快人们发现，这些药物还能抑制食欲和促进减肥。它们作用于胰腺和肠道中的激素受体——在那里帮助调节血糖和发出饱腹感信号——但也作用于大脑中控制奖赏和动机的关键区域，从而降低对美味、高热量食物的渴望。

到2010年代初，耶尔哈格·霍尔姆开始思考这些药物是否能减弱其他渴望。她发表了三篇论文，表明它们能抑制对酒精、尼古丁以及安非他命和可卡因等兴奋剂成瘾的大鼠和小鼠的渴求。她的团队还发现，GLP-1疗法可以减少动物身上类似复发的行为——复发是指人们在戒断一段时间后重新吸毒。

然而，她说，她的发现几乎没有引起成瘾研究人员的注意，制药公司也没有兴趣。“很长一段时间我都很孤独，”耶尔哈格·霍尔姆说。

但美国国立卫生研究院（位于马里兰州巴尔的摩）的 physician-scientist 洛伦佐·莱焦注意到了这项工作。他也一直在追踪GLP-1可能影响成瘾行为的线索，并于2015年与耶尔哈格·霍尔姆合作，首次发现了该激素与人类酒精依赖之间存在联系的证据。该团队发现，GLP-1受体基因的一个常见变异与饮酒量增加有关。

莱焦的实验室后来利用死后人类脑组织表明，患有酒精使用障碍的人在大脑关键奖赏相关区域的GLP-1受体水平升高。莱焦推测，这反映了一种适应性反应：酒精会抑制身体的GLP-1产生，因此大脑会增加该激素受体的表达，以保持其在控制奖赏和动机的回路中的敏感性。

这些结果，加上越来越多的动物研究，巩固了GLP-1与成瘾行为的联系。然而，直到2023年5月，这一话题才进入公众视野。《大西洋月刊》发表了一篇文章，讲述服用司美格鲁肽的人说他们吸烟或饮酒的欲望减弱了。文章标题是“科学家是否意外发明了一种抗成瘾药物？”“这绝对是一个转折点，”莱焦说，他突然接到了记者的电话。

然而，最初的几项严格试验结果大多令人失望。2022年在丹麦进行的一项研究中，哥本哈根大学的精神病学家安德斯·芬克-延森领导的团队发现，每周使用艾塞那肽（一种自2005年起用于治疗糖尿病但从未获批用于减肥的‘第一代’GLP-1化合物）治疗，并没有显著减少被诊断为酒精依赖者的重度饮酒天数。2023年瑞士的一项试验同样发现，另一种较老的GLP-1类药物度拉糖肽并没有帮助人们戒烟。

但其他结果表明这些药物可能有效。在一项由格里格森和同样就职于宾夕法尼亚州立大学的心理学家斯科特·邦斯领导的涉及20名阿片类药物使用障碍患者的试验中，使用利拉鲁肽（另一种第一代GLP-1类药物）治疗使阿片类药物渴求减少了约40%。当芬克-延森的团队在其临床试验中使用功能性磁共振成像（fMRI）观察服用艾塞那肽的人的大脑时，他们发现参与者在观看酒精饮料图像时，奖赏相关区域的活动减弱了。

但这些初步研究中测试的第一代药物的效力远低于司美格鲁肽或替尔泊肽等药物。这些第二代化合物与GLP-1受体的结合更紧密，在体内的活性时间更长，并且在一系列健康状况中显示出更大的益处。那么，这些最新的药物能否改变物质滥用者的行为呢？

减弱“快感”

研究人员现在正通过一系列备受期待的临床试验来研究这个问题。芬克-延森及其同事已经测试了获批用于减肥的高剂量司美格鲁肽能否减少108名患有酒精使用障碍和肥胖症患者的酒精摄入量，这项临床试验于今年早些时候结束。他说结果应该会在2026年初发表。

与此同时，在美国，莱焦和西蒙斯各自领导着独立但协调的随机试验，测试注射用司美格鲁肽对符合问题饮酒诊断标准的中度至重度饮酒者的效果。莱焦的试验将有52人参与，测试高剂量的Wegovy（司美格鲁肽的一种剂型），而西蒙斯的试验有80人参与，测试通常用于治疗糖尿病的低剂量奥泽匹克（司美格鲁肽的另一种剂型）。科罗拉多大学安舒茨医学院的心理学家约瑟夫·沙赫特一直在进行口服版司美格鲁肽（商品名Rybelsus）的酒精试验。通过协调努力，这三个团队希望弄清楚剂量和给药方式的差异如何影响结果。

沙赫特说，虽然口服药片的效力不如注射剂，但可能对酒精成瘾者更有吸引力，因为他们中的许多人也有使用芬太尼等注射药物的历史。“他们可能对针头有顾虑，因为这与注射吸毒有关联，”他说。

在所有这些用司美格鲁肽治疗酒精依赖的试验中，研究团队还使用fMRI捕捉大脑的前后快照，以显示药物如何改变对酒精相关提示（如饮料或照片）的反应。这可能揭示药物是否以及如何破坏大脑对酒精的驱动力——那种引发成瘾的“想要”的奖赏寻求感。成像结果还可能显示，在从GLP-1治疗中获益的人群中比未获益人群中更常见的大脑活动模式。“这可能让我们更好地理解这种药物对谁最有效，”西蒙斯说。

奖赏的解剖学

研究人员已经在拼凑GLP-1类药物如何作用于大脑奖赏系统的图景。他们从动物模型中得知，酒精、尼古丁、阿片类药物、食物等奖赏性物质会激活相似的神经回路。该回路将腹侧被盖区（合成神经递质多巴胺的神经元起源地）等深层大脑结构与伏隔核（多巴胺信号到达并被记录为愉悦感的地方）连接起来。正常情况下，每一口、每一口烟或每一次吸毒都会通过这个回路发送一阵奖赏性多巴胺，教会大脑想要更多，并强化成瘾行为。

GLP-1受体存在于整个网络的神经元上，当被触发时，被认为会减少多巴胺和其他化学信使的流动，使奖赏性体验感觉不那么强烈。当司美格鲁肽等药物模拟GLP-1时，它们会减弱多巴胺反应，对重复成瘾行为的冲动也会随之消退。

动物研究表明，应激反应也在起作用。当药物激活杏仁核等大脑区域的GLP-1受体时，有助于减弱伴随焦虑、戒断和渴求的应激激素激增。这种双重作用——既平息渴望又缓解不安——可能解释了为什么这些疗法似乎不仅能减少消费，还能减少复发（至少在啮齿动物中是这样）。