阳光会关闭皮肤自带的抗癌防御机制

《自然·通讯》的一项新研究中，芝加哥大学科学家报告，长期紫外线（UV）照射会分解一种名为YTHDF2的关键蛋白，从而引发皮肤细胞炎症反应。YTHDF2蛋白如同“守门人”，有助于阻止正常皮肤细胞癌变，在控制RNA代谢以维持细胞健康方面起核心作用，其研究为皮肤癌防治提供了新方向。

紫外线辐射、炎症与皮肤癌发病率上升
美国每年约有540万人被诊断出皮肤癌，其中超90%的病例与过度紫外线暴露相关。紫外线会损伤皮肤细胞DNA并产生氧化应激，进而引发炎症，导致晒伤常见的红肿、疼痛和起水泡等症状。

“我们感兴趣的是，紫外线照射引发的炎症如何促进皮肤癌的发生，”芝加哥大学医学部皮肤病学教授何玉英（Yu-Ying He）博士表示。

RNA（核糖核酸）是一种关键分子，能将遗传信息转化为蛋白质。其中一类重要的非编码RNA，不编码蛋白质但可调控基因活性，通常在细胞核（细胞DNA所在地）或细胞质（多数细胞活动场所）发挥作用。

YTHDF2如何保护皮肤细胞
何玉英团队研究环境应激因素（如紫外线、饮用水中的砷）如何扰乱分子通路促进癌症。实验发现，紫外线会显著降低细胞中YTHDF2的含量。YTHDF2是一种“读取”蛋白，能识别带有N6-甲基腺苷（m6A）化学修饰的RNA序列。“去除YTHDF2后，紫外线引发的炎症会更严重，”何玉英指出，这说明YTHDF2能抑制炎症反应。炎症虽能抵御感染，但失控会诱发癌症，而紫外线损伤后炎症调控的具体机制此前尚不明确。

非编码RNA、免疫传感器与紫外线应激
通过多组学方法和细胞实验，研究人员发现YTHDF2会结合一种带m6A修饰的非编码RNA——U6小核RNA（snRNA）。紫外线应激下，癌细胞中U6 snRNA水平升高，这种RNA会与Toll样受体3（TLR3，一种触发癌症相关炎症通路的免疫传感器）相互作用。

意外的是，这种相互作用发生在“内体”中——内体通常负责回收细胞物质，并非U6 snRNA的常规“居所”。“我们花了很多时间研究U6如何进入内体，”何玉英解释，“首次发现一种叫SDT2的蛋白会将U6转运到内体，YTHDF2会随之进入。”

对抗过度炎症的细胞“监控系统”
当YTHDF2与带m6A修饰的U6 RNA到达内体后，YTHDF2会阻止U6激活TLR3。若YTHDF2因紫外线损伤缺失，U6就会自由结合TLR3，引发有害炎症反应。

“我们的研究揭示了一层新的生物调控机制——YTHDF2构成的‘监控系统’，能保护身体免受过度炎症及损伤，”何玉英说。这一通路提示，可通过靶向调控炎症的RNA与蛋白质相互作用，来防治紫外线诱导的皮肤癌。

该研究题为《YTHDF2通过调控自身非编码RNA代谢以控制炎症和肿瘤发生》，获美国国立卫生研究院、芝加哥大学医学综合癌症中心等机构资助。其他作者包括杨承元、崔艳红等多位芝加哥大学研究人员。