ZFTA–RELA型室管膜瘤通过“衣康酸”促进基因融合表达

室管膜瘤是一种侵袭性脑肿瘤，可发生在中枢神经系统的各个部位。尽管经过数十年研究，手术切除和辅助治疗仍是主要手段，但无法治愈。超过80%的大脑半球或幕上区域室管膜瘤存在ZFTA与RELA的融合（ZFTA–RELA融合），这种融合是 potent 的致癌基因，能驱动细胞转化并激活NF-κB信号通路，还可作为染色质重塑因子。

本研究基于癌症代谢重编程这一特征，探索ZFTA–RELA融合是否会重编程代谢-表观遗传通路。研究发现，ZFTA–RELA阳性细胞会产生一种名为衣康酸的代谢物，它通常由巨噬细胞分泌，具有免疫调节作用。衣康酸由顺乌头酸脱羧酶1（ACOD1）催化生成，而ACOD1的表达受ZFTA–RELA调控。功能上，衣康酸通过抑制组蛋白H3K4去甲基化酶KDM5，富集激活型组蛋白标记H3K4me3，从而表观遗传激活ZFTA–RELA的转录，形成维持融合蛋白水平的正反馈系统。

为合成衣康酸，ZFTA–RELA肿瘤会增强谷氨酰胺代谢。谷氨酰胺通过氧化脱羧途径为衣康酸提供碳源，这一过程依赖谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5和谷氨酰胺酶（GLS），而ZFTA–RELA通过表观遗传抑制PTEN表达，激活PI3K–mTOR信号通路，进而驱动谷氨酰胺分解代谢。

实验表明，抑制ACOD1（如使用衣康酸竞争性抑制剂柠康酸二甲酯或ACOD1特异性抑制剂IRG1-IN-1）或干扰谷氨酰胺代谢（如使用谷氨酰胺拮抗剂JHU-083），能显著降低ZFTA–RELA水平，并在多种体内模型中发挥治疗作用，包括延长生存期、抑制肿瘤生长。此外，联合抑制ACOD1与谷氨酰胺代谢，或谷氨酰胺拮抗与PI3K–mTOR抑制，可有效阻止脊柱转移。

综上，ZFTA–RELA室管膜瘤通过“劫持”巨噬细胞样的衣康酸代谢通路来维持致癌融合蛋白的表达，提示衣康酸可能是一种新的致癌代谢物。这些发现为开发降低ZFTA–RELA表达的药物提供了新方向，也加深了对致癌代谢物作为癌症治疗靶点的理解。