DNA内部隐藏的世界终于被揭开

该研究为基因在细胞生长、功能发挥和分裂过程中的相互作用、折叠及位置变化提供了全新视角，或加快致病基因突变的发现，并揭示遗传性疾病背后的隐藏机制。研究人员希望这些工具最终能揭示基因组折叠错误如何导致癌症、发育障碍及其他疾病。

在理解DNA结构如何塑造人类生物学的重要一步中，美国西北大学的科学家与4D核基因组计划合作，绘制出迄今最详细的图谱，展示了人类基因组的三维组织方式及其随时间的变化。这项发表在《自然》杂志上的研究，为了解DNA在活细胞内的运作提供了新视角。

该团队利用人类胚胎干细胞和成纤维细胞绘制了这些图谱。西北大学生物化学与分子遗传学系的杜安和苏珊·伯纳姆分子医学教授、共同通讯作者冯越表示，这些数据共同提供了基因在细胞执行正常功能和分裂过程中如何相互作用、折叠和改变位置的全面视角。

冯越说：“理解基因组如何在三维空间折叠和重组，对于理解细胞功能至关重要。这些图谱为我们提供了前所未有的视角，让我们了解基因组结构如何在空间和时间上帮助调节基因活动。”

DNA结构塑造基因活动：细胞内的DNA并非以直链形式存在，而是弯曲成环，并在细胞核内形成不同的区域。这些物理排列有助于控制哪些基因被开启或关闭，从而影响发育、细胞特性和疾病风险。

为捕捉这种复杂性，冯越与来自世界各地的合作者结合了多种先进的基因组技术。通过将这些工具应用于成纤维细胞和人类胚胎干细胞，研究人员组装了一个统一且高度详细的数据集，从多个角度捕捉基因组组织。

新基因组图谱揭示的内容：分析揭示了基因组结构的几个主要特征：每种细胞类型中超过14万个染色质环，以及锚定这些环的特定元件及其在调控基因中的作用；染色体结构域的详细分类及其在细胞核内的位置；单细胞水平上整个基因组的高分辨率3D模型，展示单个基因如何相对于邻近基因和调控区域排列。这些发现共同表明，基因组结构在不同细胞间存在差异，且这些差异与转录、DNA复制等基本细胞活动密切相关。

评估研究4D基因组的工具：由于没有单一的实验方法能完全捕捉基因组的四维组织，研究人员还比较了所用技术的优势和局限性。通过广泛的基准测试，他们确定了哪些方法最适合检测环结构、定义结构域边界或发现DNA在细胞核内位置的细微变化——这些信息可为该领域未来的研究提供指导。该团队还开发了计算工具，仅根据DNA序列就能预测基因组的折叠方式。这些工具使得无需进行复杂的实验室实验，就能评估包括与疾病相关的遗传变异如何改变3D基因组结构。

对疾病和遗传风险的意义：冯越表示，这种能力可加快致病突变的识别，并揭示此前难以检测的遗传性疾病背后的生物学机制。“由于大多数与人类疾病相关的变异位于基因组的非编码区域，了解这些变异如何影响基本基因表达并导致疾病至关重要，”冯越说，“3D基因组组织为预测哪些基因可能受这些致病变异影响提供了强大框架。”

迈向新的诊断和治疗：该研究强化了遗传学领域一个日益受到认可的观点，即仅读取DNA序列是不够的，基因组的物理形状也起着核心作用。通过将DNA折叠、染色质环、基因调控和细胞行为联系起来，这项研究使科学家更接近全面理解遗传指令在活细胞内的工作方式。展望未来，冯越表示，他希望这些工具能帮助研究人员揭示基因组折叠错误如何导致癌症、发育障碍和其他疾病，从而可能开发出基于基因组结构的新诊断策略和疗法。“我们已观察到包括白血病和脑肿瘤在内的多种癌症中存在3D基因组改变，我们的下一个目标是探索如何使用表观遗传抑制剂等药物精确靶向和调节这些结构。”冯越说。