大规模基因研究揭示大脑细胞的形成过程

研究人员的目标明确：确定哪些基因是脑细胞正确形成所必需的。他们利用CRISPR基因编辑技术，逐个关闭了近2万个基因，并观察胚胎干细胞在尝试变成脑细胞时的变化。实验在干细胞及其向神经细胞转化的过程中进行。通过一次关闭一个基因，科学家们能够精准找出哪些基因是这一过程正常进行所必需的。

这种系统方法让团队勾勒出神经分化的主要步骤。他们共鉴定出331个对产生神经元至关重要的基因，其中许多此前未被发现与早期脑发育相关。这些结果为可能导致神经发育异常（包括脑容量变化、自闭症和发育迟缓）的遗传因素提供了新见解。

在最重要的发现中，研究人员找到了一个名为PEDS1的基因，它与一种此前未知的神经发育障碍有关。PEDS1基因负责产生缩醛磷脂——一种特殊的膜磷脂，在髓鞘（包裹神经纤维的脂肪涂层）中含量尤其丰富。CRISPR筛选显示，PEDS1在神经细胞形成中也起关键作用，失去该基因会导致脑容量减小。基于这些观察，研究人员提出，人体中PEDS1基因的缺失可能会干扰脑发育。

这一观点得到了两个无关联家庭基因检测的支持。在这两个案例中，有严重发育症状的儿童都携带PEDS1基因的罕见突变，他们表现出发育迟缓和脑容量偏小。

为确定PEDS1基因缺失是否直接导致这些影响，研究人员在实验模型中关闭了该基因。测试证实，PEDS1是正常脑发育所必需的；没有它，神经细胞无法正常形成和迁移。这些发现解释了携带该突变的儿童所表现出的临床特征。

希伯来大学数学与自然科学学院的萨吉夫·希夫曼教授解释：“通过追踪胚胎干细胞向神经细胞的分化，并系统性地破坏基因组中几乎所有基因，我们绘制出了脑发育必需基因图谱。这张图谱能帮助我们更好地理解脑发育过程，并找出尚未被发现的与神经发育障碍相关的基因。确定PEDS1是儿童发育障碍的遗传病因并阐明其功能，为家庭提供了更好的诊断和遗传咨询途径，最终可能有助于开发靶向治疗方法。”

研究还揭示了可能有助于预测神经发育障碍遗传方式的更广泛趋势。控制其他基因活性的基因（包括参与转录和染色质调控的基因）通常与显性疾病相关，即一个基因拷贝发生突变就可能致病。相比之下，与代谢相关的基因（包括PEDS1）导致的疾病多为隐性，即两个基因拷贝都必须发生改变（通常父母各携带一个突变拷贝）。认识生物通路与遗传模式的关系，能帮助研究人员和临床医生识别并优先研究疾病相关基因。

研究人员还绘制了“必要性图谱”，显示特定基因在发育过程中何时是必需的。该图谱有助于区分与自闭症和发育迟缓相关的遗传机制：在多个发育阶段都必需的基因与发育迟缓的关联更强，而在神经细胞形成阶段特别重要的基因与自闭症的关联更密切。这些发现解释了为何不同的基因破坏会导致重叠症状，并支持脑发育早期变化可能促成自闭症的观点。

这项研究得到了以色列科学基金会（ISF）、ISF-布罗德研究所项目和MAVRI生物医学研究项目的支持。为支持未来研究，团队建立了开放的在线数据库，包含研究结果，供全球研究人员探索：https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/

希夫曼教授补充：“这是博士生阿拉娜·阿梅兰的好主意，她完成了研究的大部分工作并创建了该网站。我们希望研究结果能服务于整个科学界，支持对已发现基因的后续研究，并帮助研究人员找出更多与神经发育障碍相关的基因。”

总体而言，该研究提供了早期神经系统发育的详细遗传图谱，并阐明了一种新发现脑疾病的分子基础。这些发现可能改进神经发育疾病的遗传诊断，并为未来的预防和治疗研究提供指导。