一种能精准送药到软骨的纳米小泡泡

骨关节炎（OA）是老年人群中最常见的慢性退行性关节疾病，全球患病率持续上升。其主要特征为软骨持续退化和剧烈疼痛，且由于软骨无血管、无神经，自我修复再生能力极低。脂质作为软骨结构和功能的关键调节因子，其代谢异常被认为与OA的发生发展密切相关。然而，在关节液的水环境中，脂质药物向软骨细胞的递送面临巨大挑战，局部注射的脂质小分子易因关节腔液周转快而被迅速清除。

为解决OA软骨中药物生物利用度极低的问题，本研究开发了一种针对OA软骨特定特征的自组装胶束-外泌体系统（Mic-Exo）。该系统的疏水脂质层能高效负载治疗性脂质（如二十二碳六烯酸，DHA）；通过掺入1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷（DOTAP）可逆转表面电荷，增强穿透软骨细胞外基质的能力；亲水的聚乙二醇（PEG）外壳则能保护Mic-Exo免受快速清除和非期望的内吞作用。胶束中的两亲性单体含有基质金属蛋白酶（MMP）响应性肽段（GPLGVRG），该肽段在病变部位MMP活性升高时发生水解，从而使附近的软骨细胞能快速摄取Mic-Exo。

体外实验证实，Mic-Exo对OA软骨细胞具有高选择性，并具备快速穿透能力。在动物模型中，DHA/Mic-Exo组能显著延缓OA进展，具体表现为国际骨关节炎研究学会（OARSI）评分降低，软骨厚度损失减轻。进一步研究表明，DHA通过 specialised pro-resolving mediators（SPMs，一种具有抗炎作用的脂质介质）途径减轻炎症，同时通过GPR120（一种DHA受体）介导的信号通路调节脂解作用。此外，Mic-Exo在大鼠和人OA软骨中均表现出比单纯外泌体更深的穿透深度，且具有良好的生物相容性和稳定性。

综上所述，这种具有高选择性和穿透性的自组装纳米胶束-外泌体系统为OA的脂质药物靶向递送提供了一种新策略，有望成为治疗OA的有效方法。