“终于有救了”：新型疟疾药物大型临床试验成功

多伦多——近25年来，疟疾治疗一直依赖一类药物。青蒿素类联合疗法（ACTs）将青蒿素或其衍生物与“伙伴药物”结合，疗效显著，但引发最严重疟疾的恶性疟原虫对青蒿素的耐药性正不断增强。如今，世界或许拥有了对抗这一致命疾病的新武器。

在非洲开展的一项大型临床试验中，诺华公司研发的新型复方药物KLU156对抗疟疾的疗效已被证实与使用最广泛的ACT相当。“这是一项非常重要的进展，”哈佛T.H.陈公共卫生学院的疟疾研究员戴安·沃斯（未参与该研究）表示，“我们期待已久。”但研究人员表示，关于何时开始使用这种新药的棘手讨论即将展开：是在ACTs确实失效时使用，还是更早使用以防止其失效。

青蒿素提取自长期用于传统中医的植物青蒿（其发现为中国药学家屠呦呦赢得了2015年诺贝尔奖）。世界卫生组织（WHO）于2001年开始在对旧药产生耐药性的国家推荐ACTs作为疟疾一线治疗方案，并于2006年在全球推广。

这种新药的研发起源大不相同：其关键成分ganaplacide（加奈普拉克）是诺华公司研究人员在实验室中筛选了200多万种具有抗疟活性的化合物后研发的。诺华全球健康生物医学研究负责人蒂埃里·迪亚加纳（该化合物的名称灵感来源于他的姓氏）表示，加奈普拉克能有效杀灭疟原虫，显然是通过干扰蛋白质合成中的质量控制步骤，但具体机制尚不清楚。KLU156将加奈普拉克与苯芴醇（lumefantrine）结合，后者是一种较老的抗疟药，也是全球使用最广泛的ACT（商品名Coartem，科泰复）中的伙伴药物。

这项新研究在非洲12个国家招募了1600多名疟疾患者，他们接受了为期3天的KLU156或科泰复治疗。在此次美国热带医学与卫生学会年会上，研究人员今日报告称，接受新复方药物治疗的患者治愈率为99.2%，而接受青蒿素复方治疗的患者治愈率为96.7%。

“有一种非青蒿素类的新化合物，既有效又安全，这真的让我很高兴，”研究团队成员、巴马科科技大学疟疾研究员阿卜杜拉耶·吉姆德在昨日关于该发现的新闻发布会上表示。非洲是疟疾负担最重的地区，2023年估计有2.46亿病例和56.9万死亡病例，其中大多数是儿童。

哥伦比亚大学疟疾研究员大卫·菲多克（未参与该研究）指出，这种药物杀灭配子体（蚊子叮咬时从人体血液中摄取的寄生虫性阶段）的速度也比科泰复快。“我认为这是一个巨大的额外优势，”菲多克说，因为这可能意味着KLU156在减少传播方面更有效。但这还需要更多研究。

KLU156在一个方面表现远逊于科泰复：接受KLU156治疗的患者中近20%报告呕吐，而科泰复组不到5%。且中断新药治疗的患者数量是科泰复组的10倍以上。但诺华疟疾项目临床负责人科内利斯·温尼普斯表示，这个问题在试验早期最为明显。这种苦味粉末需要与液体一起服用，在试验过程中，参与站点学会了如何最好地服用。“我们认为通过适当的指导可以很容易地解决这个问题，我们也在寻找掩盖味道的方法。”

对ACTs未来的担忧始于2009年，当时研究人员发现，泰国和柬埔寨边境地区的疟疾患者清除感染所需时间更长，因为寄生虫对青蒿素产生了耐药性。这种耐药性由名为K13的基因突变导致，很快开始在该地区蔓延。后来，K13基因的不同突变在非洲出现并传播。

ACTs本质上是“组合拳”：速效青蒿素首先击倒疟原虫——并迅速从体内清除——而作用更持久的伙伴药物则杀灭剩余的寄生虫。伙伴药物目前仍然有效，但随着青蒿素耐药性的蔓延，疟原虫在一些患者体内停留的时间更长、数量更多，增加了它们对伙伴药物也产生耐药性的风险。“我们可能会失去伙伴药物的疗效，然后就会出现药物失效，那将是灾难性的，”沃斯说。

KLU156可能有助于防止这种情况发生。在试验中，它清除携带K13突变的寄生虫的速度比科泰复快得多，这可能降低对苯芴醇产生耐药性的风险。

如何最好地使用这种新疗法可能会引发激烈争论。一种观点是将其储备起来，直到现有治疗方法失效，就像一些新抗生素被储备起来一样。但由于苯芴醇是KLU156和科泰复等现有ACTs共有的伙伴药物，等到对苯芴醇的耐药性出现后再使用新药，可能从一开始就使新药处于不利地位。“我们真的需要保护苯芴醇不失效，”阿尔马厄·汉森研究所的分子生物学家菲苏姆·塔德塞说。

降低这种风险的一种方法是在K13突变已非常普遍的地区尽快推广这种药物。或者可以交替使用药物，一年使用ACTs，下一年使用KLU156。KLU156的成本也会影响策略。诺华尚未宣布价格，但表示其目标是主要以非营利方式提供该药物。

诺华计划尽快为KLU156寻求监管批准。“我们希望在一年到一年半内看到它进入各国，最终到达患者手中，”帮助开发该药物的非营利组织“疟疾药物研发公司”的乔治·贾戈说。“从公共卫生角度来说，这就像松了一口气。”