一种简单的药物组合，或可攻克肝纤维化难题

肝纤维化是一种常见但常被忽视的疾病，全球数亿人受其影响，若不及时干预，可能逐渐恶化成肝硬化甚至肝癌。尽管经过数十年的科学研究，目前仍没有获批用于临床的抗纤维化药物。

当肝脏反复或长期受损（如由病毒性肝炎、过量饮酒、代谢紊乱、毒素或自身免疫性疾病引起）时，会触发过度活跃的修复反应，进而导致肝纤维化。这一过程的主要驱动因素是肝星状细胞（HSCs）的活化。在正常情况下，这些细胞处于静息状态；而当肝脏受损时，它们会转化为产生胶原蛋白的细胞，在肝脏中形成瘢痕组织。

这种有害的转化过程由多种相互重叠的信号系统调控，包括TGF-β、PDGF和Wnt/β-连环蛋白信号通路。由于肝纤维化同时涉及多种生物学途径，仅针对单一通路的药物往往效果有限。这种复杂性使得能够同时阻断疾病多个驱动因素的联合治疗策略越来越受到关注。

### 两种常用药物的新用途
2025年12月15日，中国药科大学王宏、郝海平团队在《Targetome》期刊发表研究称，水飞蓟宾与卡维地洛的固定剂量组合能强效抑制肝星状细胞活化。这一药物组合通过靶向Wnt4/β-连环蛋白信号通路，在实验模型中逆转了肝纤维化，为这种目前缺乏获批治疗手段的疾病提供了一种有前景的策略。

为了更好地了解水飞蓟宾的潜力及其局限性，研究人员结合了实验室实验、动物研究、基于表型的药物筛选和分子分析。早期实验聚焦于由ActD/TNFα、tBHP和TNFα诱导的肝细胞损伤模型。结果显示，水飞蓟宾通过恢复细胞活力、降低有害活性氧水平和减少炎症基因活性，有效保护了肝细胞。它还表现出强大的抗凋亡、抗氧化和抗炎作用，且未检测到毒性。

然而，当研究人员考察水飞蓟宾是否能直接阻止纤维化时，结果却不尽如人意。在经TGFβ1刺激的人LX-2肝星状细胞和大鼠HSC-T6肝星状细胞中，水飞蓟宾仅轻微降低了COL1A1、COL1A2、ACTA2和TGFB等关键纤维化相关标志物的水平。在四氯化碳诱导肝纤维化的小鼠中也观察到类似情况：尽管水飞蓟宾在肝酶、胶原蛋白积累和纤维化基因表达方面带来了一定改善，但其益处似乎主要来自对肝细胞的保护作用，而非直接阻断星状细胞活化。

### 寻找合适的搭档药物
为了克服这一局限性，研究团队利用COL1A1-荧光素酶报告基因系统筛选了397种FDA批准药物，以寻找能增强水飞蓟宾抗纤维化效果的化合物。其中，卡维地洛成为效果最强的协同搭档。

当两者联合使用时，水飞蓟宾和卡维地洛在人、大鼠细胞系以及原代肝星状细胞中显著减少了胶原蛋白生成和星状细胞活化。在所有实验中，联合用药的效果均优于单独使用其中任何一种药物。

进一步的动物实验显示，50:1（水飞蓟宾:卡维地洛）的固定剂量比产生了最稳定且强效的结果。这种优化组合显著减轻了小鼠的肝损伤、炎症和纤维化程度，且效果随剂量增加而增强，优于奥贝胆酸。

### 药物组合如何阻止肝脏瘢痕形成
机制研究揭示了该组合效果显著的原因：水飞蓟宾与卡维地洛共同作用时，比单独使用任何一种药物更有效地关闭了Wnt/β-连环蛋白信号通路，包括抑制Wnt配体Wnt4和降低下游β-连环蛋白活性。这些发现为该组合强大的抗纤维化作用提供了明确的分子解释。

### 迈向临床应用的快车道
该研究强调了一种基于药物重定位和精心设计的联合治疗的现实策略。水飞蓟宾和卡维地洛均已在临床广泛使用，具有明确的安全记录且成本较低。因此，它们的联合使用有望快速进入临床测试，帮助解决这一重大未被满足的医疗需求。

除肝纤维化外，这项研究还展示了基于表型的筛选如何能发现那些“近在眼前”却未被察觉的强大药物组合。

### 基金支持
本研究得到国家重点基础研究发展计划（2022YFA1303800、2021YFA1301300）、国家自然科学基金（82373946、82073926、82321005、82530122、81930109）、江苏省重大科技项目（BG2024045）、学科创新引智计划（G20582017001）、中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室项目（SKLNMZZ202402）以及烟台大学基础科学研究中心（药学）项目（P202404）的资助。