通用流感疫苗一直很难实现，现在终于有望成功了吗？

2014年2月，世界卫生组织（WHO）试图预测当年北半球流感季最具威胁的流感毒株，结果却失败了。当时，WHO依据病毒流行监测数据，选定了四种毒株作为当年疫苗的研发基础，其中包括当时H3N2亚型中最流行的一个毒株。但到同年秋季疫苗开始接种时，该病毒已变异成新的版本，导致疫苗对其保护效力仅为6%。那年的北半球流感季比前五年都更严重，持续时间也比前十年任何一季都长了数周。

这种因基因突变导致流感病毒成分改变、进而逃逸疫苗作用的现象，被称为抗原性漂移。而通用流感疫苗的研发有望缓解这一问题。这种疫苗能广泛覆盖多种流感毒株，将常规疫苗40%-60%的风险降低率显著提高，还能省去WHO每年两次召开会议预测需防范毒株、后续紧急生产疫苗以及人们每年接种疫苗的麻烦。

目前，一些旨在提高流感疫苗有效性、减少年度接种需求的策略已进入早期临床试验。这些研究的一个主要方向，是诱导免疫系统对流感病毒通常不太关注的部分产生反应。正常情况下，免疫系统产生的抗体主要针对血凝素（病毒表面一种帮助其进入细胞的蛋白质）的特定部位。抗体附着在血凝素上，能阻止病毒入侵细胞。血凝素有18个亚型（H1至H18），但遗憾的是，它进化速度很快，形状改变后抗体就无法再与之结合。纽约西奈山伊坎医学院的疫苗学家弗洛里安·克拉默（Florian Krammer）表示：“我们正尝试诱导免疫系统攻击流感病毒它通常不会攻击的部分。”

血凝素的结构像一根从病毒表面伸出的茎，顶部有一个球形的头部，免疫系统的攻击重点大多集中在这个头部。“头部结构突出于病毒表面，所以B细胞受体（最终会变成抗体）很容易识别这部分，”克拉默解释道，“而茎部则稍微隐蔽一些。”克拉默将此视为挑战，正努力增强免疫系统对血凝素茎部的反应。

病毒表面还有一种叫神经氨酸酶的蛋白质，它能帮助病毒扩散到其他细胞，有11个亚型。虽然血凝素和神经氨酸酶的任意亚型组合都可能感染人类，但目前在人群中流行的主要是H1N1和H3N2两种。克拉默和同事们通过保留H1的茎部，替换上H14或H8等其他亚型的头部，创造出病毒的新版本。除新生儿外，大多数人都曾感染过流感、接种过流感疫苗，或两者皆有，因此体内存在预先形成的免疫反应。当接触到这种嵌合蛋白（比如H1茎部和H8头部的组合）时，免疫系统会识别出之前见过的部分（茎部）并对其产生反应。“这会削弱对头部的反应，同时增强对茎部的反应，”克拉默说。

而对茎部更强的免疫反应，反过来能让病毒更难逃避免疫系统的攻击。茎部在病毒与宿主细胞融合过程中起着关键作用，融合时会发生一系列结构变化。任何干扰这些变化的突变都会使病毒失去活性，这意味着茎部不像头部那样能轻易因免疫系统的压力而进化。而且不同毒株间的茎部差异不大，因此针对这部分的免疫力能提供更广泛的保护。

2020年，克拉默团队在一项小规模I期临床试验中测试了一种疫苗。结果显示，该疫苗能诱导产生大量针对H1茎部的抗体。虽然新冠疫情一度中断了这项研究，但后来已恢复。下一步，他们将尝试针对H3茎部进行同样的研究，并将H1和H3茎部的研究成果结合起来，观察是否能产生广泛的抗病毒反应。“研究进展缓慢，但一直在推进，”克拉默说。

美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学的微生物学家尼古拉斯·希顿（Nicholas Heaton）也在努力让免疫系统关注血凝素头部以外的部位。他的目标是让免疫系统识别病毒上其他可结合抗体的位点（即表位）。“正常情况下，免疫系统会执着于血凝素头部，”希顿说，“如果去掉头部，免疫系统就会关注剩下的部分，从而对其他表位产生反应。”

希顿团队利用基因编辑技术，创造了8万多种血凝素变体，这些变体的头部特定部位发生了改变，但茎部保持不变。由于头部表位多种多样，免疫系统会将注意力集中在茎部，在雪貂和小鼠实验中，这显著增加了针对茎部的抗体。不过，希顿不想以牺牲原有免疫反应为代价来产生新的免疫反应。因此，他还使用传统方法制造了一种能诱导典型血凝素头部免疫反应的病毒颗粒，并将两种类型的颗粒混合，以实现更广泛的免疫保护。

这些变异表位似乎也能诱导一定的免疫力，其中许多可能有助于抑制病毒。希顿表示，结合茎部的抗体虽然不能直接中和病毒，但能帮助免疫系统更快识别并清除病毒，理论上可降低病毒载量，从而减轻感染的严重程度。“原本可能要请假两天的人，或许根本不会感到不适；原本可能死亡的人，可能只会病几天，”希顿说，“我们认为，降低病毒峰值载量和加快病毒清除速度，就能实现这样的转变。”

并非所有研究都聚焦于诱导针对茎部的抗体。美国克利夫兰诊所佛罗里达研究与创新中心的疫苗学家、全球疫苗开发主任泰德·罗斯（Ted Ross）正利用计算模型寻找可攻击的头部表位。“人类在自然感染后，体内已经有很多茎部抗体了，但我们还是会感染流感，”罗斯说，“所以我不确定茎部策略会是通用疫苗的唯一机制。”他认为，“如果将头部、茎部、其他抗原甚至T细胞结合起来，疫苗的保护范围会比只关注一个部位广泛得多。”

罗斯团队开发了一种技术，用于寻找流感病毒中突变可能性较小的基因序列，这些序列更适合作为广谱疫苗的靶点。罗斯表示，自2010年左右高通量测序仪普及以来，全球监测系统收集的大量流感病毒都进行了基因组测序，其中不仅包括从人类分离的毒株，还包括猪、鸭等其他潜在流感感染源的毒株。

他和团队开发了“计算优化广谱反应抗原（COBRA）系统”。该系统会在这些基因组中搜索在不同病毒间变化极小的序列，然后利用机器学习模型模拟这些保守序列在免疫反应的进化压力下可能发生的变化。科学家们结合历史数据和这些预测，设计出针对可能出现的病毒的疫苗并进行测试。“我们让病毒的进化来告诉我们如何制造疫苗，”罗斯说。

为测试该方法，团队仅使用2009年及之前的数据设计了一种疫苗。他们给从未接触过流感的小鼠接种该疫苗，然后让小鼠接触2009至2019年间的H1N1和H3N2毒株。结果令人鼓舞，疫苗为小鼠提供了对这些“未来”毒株的良好保护。

另一种截然不同的方法来自俄勒冈健康与科学大学的分子生物学家乔纳·萨查（Jonah Sacha），他正尝试利用免疫系统的另一部分——T细胞。他使用该校开发的一个疫苗平台，该平台已用于HIV（目前处于临床试验阶段）和结核病疫苗的研发。

萨查团队没有关注表面抗原，而是着眼于构建病毒外壳的内部结构蛋白。这些蛋白对病毒结构至关重要，一旦发生重大突变，病毒就会失活。“内部蛋白变化不大，因为它们不能变，”萨查说。

他们选择了三种蛋白：基质蛋白M1、核衣壳蛋白和病毒聚合酶PB1，然后将这些蛋白的基因插入巨细胞病毒（CMV）中。CMV可感染人类，但通常不致病。人体黏膜表面（如呼吸道黏膜）的T细胞能控制CMV。萨查希望，如果CMV携带流感蛋白，就能训练这些T细胞攻击流感病毒。

团队利用从1918年流感大流行死者冷冻组织中复原的病毒研发了疫苗，并注射到猕猴体内。随后，他们让猕猴接触高致病性H5N1禽流感病毒（可能引发下一次大流行的毒株之一）。结果显示，6只未接种疫苗的猕猴在一周内全部死亡，而11只接种疫苗的猕猴中有6只存活了下来。也就是说，基于一种百年前流感病毒研发的疫苗，对积累了约一个世纪突变的毒株仍有保护作用。

萨查希望这些抗流感T细胞能终身发挥防御作用，不过即便是这样的疫苗也可能无法提供完美保护。“我认为它将是成功的通用流感疫苗的一部分，”他说，“我坚信，真正的通用流感疫苗需要同时激活T细胞和抗体反应。”

许多研究者认为，“通用流感疫苗”这一说法可能言过其实。“我讨厌这个名称，”希顿说，“研究还没开始，我们就许下了永远无法兑现的承诺。如果能研发出比现有疫苗好十倍的疫苗，每年就能挽救数百万人的生命，但这仍然算不上‘通用’。”

罗斯也表示，真正的通用疫苗即便可能实现，也可能还需要数年时间。“如果有一种疫苗能持续3-5年才需要更新，我就很满意了，”他说，“这将是巨大的进步，能帮助疫苗制造商，降低成本，还能实现疫苗全年生产而非季节性生产。”