一种像虫子一样的纳米核酸结构，能帮基因“钻进”细胞并逃出“消化袋”

本文介绍了一种突破性的基因递送技术：一种形似蠕虫的核酸纳米结构（简称“核酸纳米蠕虫”）。与传统病毒载体或阳离子/脂质纳米颗粒不同，该结构完全不依赖带正电基团、脂质成分或外部物理刺激，因而显著降低了细胞毒性与免疫原性。其核心创新在于——利用纳米结构自身的“蠕虫状”几何形貌，自然触发细胞内体膜上的ClC3氯离子交换体（一种2Cl⁻/H⁺反向转运蛋白）。一旦被激活，ClC3会驱动氯离子和氢离子在内体腔内大量累积，导致渗透压升高、内体膜破裂，最终使包裹的基因药物（如DNA、siRNA、miRNA、mRNA）高效逃逸至细胞质，实现功能表达。研究通过透射电镜（TEM）、荧光共定位（Pearson相关系数PCC < 0.2）、离子浓度成像（MQAE探针测Cl⁻、pHrodo测H⁺）及基因敲减验证，系统证实了这一全新机制。该技术已在多个层面取得实效：在体外，成功调控巨噬细胞极化（M1→M2）和间充质干细胞成骨分化；在离体层面，将经mRNA编程的干细胞用于治疗小鼠肾纤维化，显著提升靶向归巢与抗纤维化效果；在体内，直接静脉注射携带肝细胞生长因子（HGF）mRNA的纳米蠕虫，高效靶向肝脏，显著缓解对乙酰氨基酚所致急性肝损伤，疗效远超商用Lipofectamine等对照。全文强调，这是一种“结构即功能”的范式转变——无需化学修饰，仅靠纳米尺度的物理形貌设计，即可精准操控细胞离子通道，为安全、普适、高效的基因治疗提供了全新平台。