一种通过多次脱氟反应合成β-酰氧基烯基酰胺的新方法：三氟甲基酮与胺协同作为肽偶联试剂

β-酰氧基烯基酰胺（AAAs，一种具有高酰化反应活性的乙烯基类似物酯类化合物）在肽合成及酰化反应中潜力巨大，但长期以来，其合成方法仅有一套需5步独立操作的流程，且涉及高度敏感的氨基炔酮中间体，严重限制了应用。本研究结合连续三脱氟、酰基迁移和多组分反应（MCRs，一种能一步生成目标产物且无需分离中间体的高效反应），建立了一种显著简化的一步合成法：以α-三氟甲基酮（TFMKs）、胺和羧酸/氨基酸为起始原料，仅用碳酸铯（Cs₂CO₃）作促进剂即可制得AAAs。

研究首先以α-三氟甲基苯乙酮、二乙胺和苯甲酸为模型底物，通过优化促进剂（如Cs₂CO₃效果最佳）、溶剂（极性溶剂更优）、温度（40°C为最佳）等条件，确定了反应体系。该方法对底物普适性广：不同结构的TFMKs（芳香族产率较好，脂肪族稍低）、二级胺（一级胺如苯胺不适用）、羧酸（包括芳香族、脂肪族羧酸，山梨酸、布洛芬等天然产物及药物，以及 Boc、Formc 等保护的氨基酸）均能顺利反应，生成相应AAAs，产率良好至优异。

AAAs在酰化反应中表现出色：与各类胺（伯胺、仲胺）反应高效合成酰胺（部分产物产率近定量），与醇/酚反应生成酯；更重要的是，在肽合成中，以氨基酸衍生的AAAs与另一氨基酸反应，在温和条件下（30°C，乙酸乙酯中）即可高效合成二肽，所有产物均为单一手性，未观察到消旋化（分子构型完全翻转）或差向异构化（仅一个手性中心构型改变），非对映体过量值（de）普遍>99%。该方法还可扩展至一锅两步法合成二肽，以及三肽、四肽的逐步合成。

机理研究通过高分辨质谱监测，提出反应路径：碳酸铯促进TFMKs首先脱HF生成二氟烯烃，胺加成后再脱HF生成氟代烯胺酮，继续脱HF得到氨基炔酮，羧酸快速加成后经酰基迁移生成AAAs。

本研究解决了困扰AAA合成近60年的多步操作和中间体不稳定问题，证实了简单的TFMKs与二级胺可作为协同肽偶联试剂，为肽化学及相关酰化反应提供了新的高效选择。