科学家历时11年研究，发现致命真菌的新弱点

隐球菌感染可能危及生命。这种真菌常引发类似肺炎的疾病，对免疫力低下人群（包括癌症患者和艾滋病病毒携带者）尤其危险，还对多种现有药物具有耐药性。其他真菌威胁如耳念珠菌和烟曲霉也有类似特性，它们与隐球菌均被世界卫生组织列为优先病原体。尽管这些感染病情严重，医生却仅有三种主要抗真菌治疗方案。

有限的治疗选择与有毒副作用
最有效的抗真菌药物属于两性霉素类，但这类药物因对患者和病原体均有伤害而声名狼藉。麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学系教授格里·赖特开玩笑称，两性霉素常被叫做“两性霉可怕”，因其对人体有严重毒副作用。“真菌细胞和人类细胞很像，所以伤害它们的药物往往也会伤害我们，”他说，“这就是患者可选药物如此少的原因。”剩下的唑类和棘白菌素类抗真菌药物效果差得多，尤其对隐球菌。赖特表示，唑类只能减缓真菌生长而无法杀死它们；由于广泛耐药性，棘白菌素类对隐球菌及其他几种真菌已无效。

转向辅助分子的新策略
由于获批药物少、抗真菌药物研发进展缓慢且耐药性上升，研究人员如今专注于使用“辅助剂”化合物的新方法。“辅助剂是辅助分子，不像药物那样直接杀死病原体，而是让病原体对现有药物极度敏感，”赖特（迈克尔·G·德格鲁特传染病研究所成员）解释道。为找到能让隐球菌更易治疗的辅助剂，赖特团队从麦克马斯特大学庞大化学库中筛选了数千种化合物。

重新发现被忽视的分子
研究人员很快确定了一个有希望的候选分子——丁内酯A。它是某些链霉菌产生的分子，虽在几十年前就被发现，却一直被忽视。当与棘白菌素类药物联合使用时，它能让这些药物杀死原本无法消灭的真菌。起初，团队因不了解其作用原理差点放弃。“这种分子最早在20世纪90年代初被发现，之后就没人真正关注过，”赖特说，“所以当它出现在筛选结果中时，我第一反应是放弃，觉得‘这是已知化合物，看着像两性霉素，只是另一种有毒分子，不值得花时间’。”

坚持终有回报
赖特称，项目得以继续多亏博士后研究员陈雪飞的坚持。“早期，这种分子的活性看起来相当不错，”在赖特实验室工作的陈雪飞说，“我觉得哪怕它只有一点可能让一整类抗真菌药物重获生机，我们都必须探索。”随后是数年的详细研究，赖特称之为“艰苦的侦查和侦探工作”，最终揭示了丁内酯A的作用机制。

分子如何瓦解致命真菌
陈雪飞发现，丁内酯A会阻断一种对隐球菌生存至关重要的蛋白质复合物。赖特生动描述：“当它被阻断时，一切都乱了套。”一旦这个关键系统被破坏，真菌就会完全暴露在之前抵抗的药物面前。进一步实验显示，该分子对耳念珠菌也有类似作用。团队与麦克马斯特大学教授布莱恩·库姆斯（IIDR成员）实验室的研究人员合作，结果表明这一发现可能具有超越单一病原体的广泛临床潜力。

十余年的研究成果
赖特表示，这些最近发表在《细胞》杂志上的研究结果，是十余年研究的结晶。“2014年的第一次筛选让丁内酯A进入我们视野，”他指出，“十一年多后，几乎全靠陈雪飞，我们确定了一个合法的药物候选分子，以及一个可用其他新药攻击的全新靶点。”这一突破是赖特实验室过去一年中发现的第二种抗真菌化合物和第三种新型抗菌剂。