用AI找到能抗衰老、防阿尔茨海默病的新药

人口老龄化加剧使得阿尔茨海默病（AD）等年龄相关性神经退行性疾病的防治成为重大临床需求，但目前缺乏能同时安全、长效干预衰老和AD的疗法。为解决这一问题，研究团队开发了一种人工智能驱动的方法（PTD-DEP模型），结合快速化合物筛选与机制靶点解析，最终发现褪黑素（MLT）是具有潜力的双效候选药物。

首先，通过AI驱动的PTD-DEP模型，研究从已获批的抗失眠药物中筛选出MLT。该模型整合多组学网络分析与深度学习，能系统预测药物在抗AD、抗衰老、抗炎、抗氧化及血脑屏障穿透等方面的多靶点作用。临床分析161份人类血清样本发现，MLT水平随年龄增长显著降低（老年组≥60岁的MLT水平明显低于年轻组<60岁），证实其与衰老的临床相关性。

在实验验证中，MLT在AD模型（APP/PS1转基因小鼠）中展现出显著疗效：改善认知功能（缩短Morris水迷宫逃避潜伏期）、减少海马和皮层的Aβ沉积、抑制神经炎症（降低IL-1β、IL-6等促炎因子）、减轻氧化应激（减少ROS积累），并提升突触可塑性相关蛋白（如PSD95、SYP）的表达。在衰老细胞模型（晚期传代间充质干细胞，MSCs）中，MLT可减少衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）阳性细胞、抑制衰老相关分泌表型（SASP，如MCP1、TNF）、改善线粒体功能障碍（恢复膜电位）、减轻DNA损伤（降低γH2AX磷酸化），并下调p21、p16等衰老标志物。

为解析MLT的作用机制，研究采用PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术结合化学蛋白质组学，发现组蛋白乙酰转移酶p300是其关键靶点。进一步通过CUT&Tag、单细胞RNA测序和空间转录组等技术揭示：MLT结合p300后，与特异性蛋白1（SP1）在脑和肌肉ARNT样蛋白1（BMAL1）的超级增强子区域协同作用，增加组蛋白H3K27乙酰化水平，激活BMAL1驱动的昼夜节律-表观遗传程序，该程序将氧化还原稳态与神经保护相联系。基因敲除实验证实，BMAL1是MLT发挥神经保护和抗衰老作用的核心效应因子。

综上，本研究不仅发现MLT是兼具抗衰和抗AD潜力的候选药物，还建立了“AI筛选-靶点解析-临床转化”的研究范式，为复杂年龄相关性疾病的多靶点药物研发提供了新思路。