阿尔茨海默病可能与睡眠节律紊乱有关

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队在小鼠模型中证实，阿尔茨海默病会扰乱特定脑细胞内的昼夜节律。这种紊乱改变了数百个基因的开关方式和时间，进而影响大脑正常功能所需的关键过程。他们的研究结果发表在10月23日的《自然·神经科学》杂志上，表明恢复或稳定这些内在节律可能为阿尔茨海默病的治疗开辟新途径。

该研究负责人、华盛顿大学医学院神经病学教授埃里克·S·穆西克（医学博士、哲学博士）表示：“有82个基因与阿尔茨海默病风险相关，我们发现昼夜节律控制着其中约一半基因的活性。”在经过基因改造模拟该疾病的小鼠中，这些基因不再遵循日常的节律模式。“了解到许多阿尔茨海默病相关基因受昼夜节律调控，这让我们有机会找到治疗方法来调控这些基因，从而阻止疾病进展。”

睡眠紊乱的影响
穆西克同时担任华盛顿大学医学院生物节律与睡眠中心（COBRAS）联合主任，专门研究衰老和痴呆症。他指出，睡眠紊乱是阿尔茨海默病患者照护者报告的最常见问题之一。他早期的研究表明，睡眠变化在记忆力减退出现前数年就已开始。除了让患者和照护者感到疲惫外，这些紊乱还会产生压力，可能加速疾病进展。

他说，打破这个循环首先要找出其源头。人体的昼夜节律系统调节着人类基因组中约20%的基因，协调消化、免疫反应和睡眠-觉醒周期等重要生理过程。

在早期研究中，穆西克发现了一种名为YKL-40的蛋白质，它在一天中自然波动，有助于控制大脑中淀粉样蛋白的正常水平。YKL-40过多（与人类阿尔茨海默病风险相关）会引发淀粉样蛋白的堆积——这种黏性蛋白质会形成斑块，是该疾病的典型特征之一。

淀粉样蛋白对大脑计时机制的影响
由于阿尔茨海默病的症状呈现每日重复模式，研究团队推测可能涉及更多受昼夜节律调控的蛋白质和基因。在这项新研究中，他们检测了出现淀粉样蛋白堆积的小鼠、健康年轻小鼠以及无斑块的老年小鼠的大脑基因活性。研究人员在24小时内每两小时采集一次样本，以追踪基因表达在昼夜周期中的变化。

研究发现，淀粉样蛋白沉积扰乱了两种关键脑细胞——小胶质细胞和星形胶质细胞中数百个基因的正常节律。小胶质细胞是大脑的免疫细胞，负责清除废物和有害物质；星形胶质细胞则帮助神经元传递信号并维持正常功能。许多受影响的基因通常负责小胶质细胞清除废物（包括淀粉样蛋白）的能力。

尽管这些基因并未完全关闭，但它们正常的顺序和时间变得混乱，削弱了大脑协调清除毒素的系统。

新节律与潜在疗法
研究还揭示，淀粉样蛋白斑块似乎在通常不遵循每日周期的基因中创造了新的节律模式。其中许多基因与炎症或大脑对压力及失衡的反应有关。

穆西克表示，这些发现提示，旨在调节小胶质细胞和星形胶质细胞昼夜节律的疗法可能有助于维持更健康的大脑活动。

“我们还有很多需要了解的东西，但关键在于尝试以某种方式调控生物钟——增强、减弱或在特定细胞类型中关闭它，”他说，“最终，我们希望学习如何优化昼夜节律系统，以防止淀粉样蛋白堆积和阿尔茨海默病的其他方面问题。”

这项研究得到了美国国立衰老研究所（R01AG054517、T32AG058518）、国立神经病学与卒中研究所（R01NS102272）以及国立卫生研究院（R00AG061231）的支持。作者指出，研究内容仅反映他们的发现，不一定代表国立卫生研究院的官方观点。