星形胶质细胞中的CCN1蛋白帮助大脑稳定神经连接

哺乳动物的神经环路在生命早期具有高度可塑性，以便机体适应环境，这在感觉环路中尤为明显——通常在幼年关键期（环路精细化阶段）可塑性较高，成年后则稳定性增强、可塑性降低，这种成年期的稳定性对维持神经元功能连接至关重要。不过，成年期的环路稳定性是可逆的，例如通过酶消化细胞外基质或移植幼年抑制性神经元、星形胶质细胞等方法可重新开启可塑性窗口，这表明成年神经环路需要主动的稳定信号来维持其状态。星形胶质细胞作为一种主要的神经胶质细胞，在关键期对突触形成、功能、稳定和可塑性的调节中具有阶段特异性作用，但其是否以及如何在成年脑中限制可塑性、维持感觉环路稳定一直不明确。

本研究以小鼠视觉皮层为模型，证实星形胶质细胞分泌的蛋白质CCN1是促进环路稳定的关键因子。CCN1是一种四结构域分泌蛋白，能与细胞膜和细胞外基质的多种成分结合，此前其在中枢神经系统的作用尚不明确。研究发现，星形胶质细胞分泌的CCN1通过作用于多种细胞类型（包括兴奋性神经元、抑制性神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞）来调节环路稳定性。

为探究星形胶质细胞如何调节环路稳定性，研究人员首先通过转录组分析，比较了高稳定性（成年，出生后120天）与高可塑性（关键期，出生后28天）以及可塑性诱导后（如暗饲养、单眼剥夺）星形胶质细胞的基因表达，筛选出可能参与限制视觉皮层可塑性、维持稳定性的因子。结果发现，CCN1在成年星形胶质细胞中高表达，在关键期及可塑性诱导后表达降低，提示其可能是一种“促稳定因子”。

为验证CCN1的作用，研究人员在体内操控星形胶质细胞中CCN1的表达：在关键期过表达CCN1会促进抑制性神经元成熟（如小清蛋白阳性中间神经元）、限制眼优势可塑性，并促进少突胶质细胞分化成熟；而在成年小鼠中特异性敲除星形胶质细胞CCN1，则会导致双眼环路不稳定、髓鞘形成减少，并使成年视觉皮层重新获得可塑性。电生理和成像实验进一步表明，CCN1通过降低锥体神经元的兴奋性输入、调节抑制性神经元周围的神经周网密度、影响小胶质细胞状态等多种途径发挥作用。

机制上，CCN1需通过结合αVβ5或αVβ3整合素来发挥其对环路重塑、蛋白聚糖（如聚集蛋白聚糖）及少突胶质细胞分化成熟的作用。单细胞转录组分析显示，CCN1可影响兴奋性神经元的突触相关基因表达及少突胶质细胞的髓鞘形成相关通路。此外，成年星形胶质细胞CCN1缺失会导致视觉皮层髓鞘减少，并影响小鼠的深度感知能力，表明CCN1对维持成年视觉环路功能至关重要。

综上，本研究证实星形胶质细胞通过分泌CCN1主动维持成年视觉皮层的环路稳定性。CCN1通过协调多种细胞类型的成熟状态（包括神经元、少突胶质细胞等），成为成年期可塑性丧失的关键调节因子，揭示了星形胶质细胞作为调控中枢，通过复杂机制平衡神经环路可塑性与稳定性的重要作用。同时表明，即使在关键期结束后，成年感觉环路仍需要持续的维护信号来维持其功能连接和正常行为，而星形胶质细胞分泌的CCN1正是这些维护信号的重要来源。