给神经细胞装上光传感器，能消除疼痛、癫痫等疾病吗？

过去20年，头部插着发光线缆的小鼠成为神经科学的常见景象，这背后是光遗传学的兴起。该技术通过改造神经细胞，使其携带名为“光敏蛋白”的感光蛋白质，从而能用光脉冲控制细胞的“开”与“关”。它已助力数千项基础研究，揭示驱动行为和疾病的大脑回路机制。随着这一研究工具日渐成熟，人们开始期待将其用于治疗。与现有的电刺激或磁刺激脑部疗法相比，光遗传学能更精准地靶向并调控引发脑部疾病的特定细胞类型。目前，仅有一项光遗传学应用进入人体试验——通过向眼部细胞导入光敏蛋白来治疗特定类型的视力丧失。但其初步成果喜人，加之更灵敏、更复杂的光敏蛋白不断被发现，激励研究人员将目光投向眼部之外，开发作用于外周神经或大脑深部的疗法。研究人员上月在圣地亚哥举行的神经科学学会（SfN）年会上报告，在癫痫、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经系统疾病的动物模型中，这些策略的初步测试已显示出希望，一家公司计划在2027年前启动光遗传学止痛疗法的人体试验。“我们当然不想夸大光遗传学短期内用于人类大脑治疗的可能性，但也坚信现在是认真考虑这一问题的恰当时机。”日内瓦大学神经学家兼神经科学家克里斯蒂安·吕舍尔在其主持的SfN会议上表示，该会议上参与者发布了一份将光遗传学推向临床的最新路线图。不过， presenter们也承认仍面临重大挑战，包括将光敏蛋白基因（许多源自藻类或其他微生物）插入人体神经或脑细胞可能存在的风险。2021年，在科学家证明藻类光敏蛋白能使神经元对光产生反应、为光遗传学奠定基础约15年后，研究人员公布了首名光遗传学试验参与者的结果。这名男性因遗传性视网膜色素变性失去了视网膜中的感光细胞。法国公司GenSight Biologics及其合作者的团队将携带藻类光敏蛋白基因的病毒注入他的眼睛，靶向视网膜神经节细胞。这些细胞通常将视觉信息传递给视神经，而新增的基因使其对红光敏感。戴上特制护目镜将光图案投射到视网膜上，这名男性能找到并数出桌上的黑色物体，但仍无法辨认人脸、字母或颜色。GenSight最初的10人试验仍在进行中，其他公司也在采取类似策略。2021年的结果是“重要突破，因为它证明了光遗传学疗法的可行性”，神经光子学与光学神经科学研究员瓦伦蒂娜·埃米利亚尼表示，她在巴黎视觉研究所的团队正致力于提高该技术的视觉分辨率。密苏里大学的言语语言病理学家特蕾莎·利弗现在希望利用光遗传学，帮助ALS患者在疾病逐渐破坏控制舌头肌肉的神经元时，保留吞咽能力。在会议的海报展示中，她的博士生、生物医学工程师阿帕拉·巴萨克介绍了相关实验：团队给小鼠舌头注射绿藻光敏蛋白基因，这些基因被舌头肌纤维和脑干中投射并控制这些肌肉的神经元吸收。光脉冲照射舌头会激活这些光敏肌纤维和神经末梢，使舌头收缩。该团队计划测试激活舌头是否能增强其力量，以帮助有ALS样症状的小鼠饮水。利弗正在寻找行业合作伙伴，推动该技术进入临床试验——接受类似光敏蛋白基因注射的患者将配备一个能发光的牙托状装置。总部位于波士顿的Modulight Biotherapeutics公司正在开发另一种策略，目标是面部的三叉神经——当该神经受损或受刺激时，会引发剧烈的慢性疼痛。在门诊手术中，医生将通过上颌上方颅骨的自然开口向神经注射光敏蛋白基因；照射面部的闪光或通过植入光纤传递的光将抑制疼痛信号细胞的活动。该团队希望在2年内启动人体试验。Modulight等公司还希望将光敏蛋白递送至人类大脑深部细胞，利用这些蛋白质来开启或关闭与疾病相关的神经元或回路。例如，它们可能抑制海马体中引发难治性癫痫电活动风暴的特定细胞，或干扰丘脑底核中导致帕金森病异常运动的细胞活动。现有针对这两种疾病的治疗方法包括深部脑刺激，即通过植入的导线传递电流来调节细胞活动。但由于这些电极会影响附近大片细胞，“这就像试图用大锤弹钢琴，”纽卡斯尔大学神经科学家安德鲁·杰克逊说，他曾领导一项多中心研究，探索光遗传学治疗癫痫的可能性。光遗传学应该会精确得多——例如，能够抑制加剧癫痫发作的兴奋性细胞，同时不影响附近的抑制性细胞——因为光敏蛋白基因可以只递送至目标细胞。在人类这样的大脑较大的动物中，被赋予光敏蛋白并需要刺激的细胞可能相距较远。Modulight的联合创始人兼首席执行官约塔姆·埃尔德说，触发这些细胞所需的光强度可能会导致过热并损伤大脑。因此，埃尔德及其合作者一直在试验一种名为eOPN3的高灵敏度光敏蛋白，该蛋白最近在蚊子体内发现，只需较低的光强度即可激活。它还对红光有反应，埃尔德解释说，红光“穿透生物组织的能力非常强”。在SfN会议上，埃尔德和梅奥诊所的生物医学工程师菲利普·米瓦特描述了首次尝试使用eOPN3抑制小型猪癫痫发作的研究——这种猪和人类一样，拥有相对较大且深度折叠的大脑。团队将光敏蛋白基因导入三头猪的海马体，在该区域植入一根纤细的发光光纤，然后注射一种名为红藻氨酸的致痫化合物。团队在会议上及今年早些时候的预印本中报告，光在几秒钟内就抑制了癫痫发作。“我印象非常深刻，”杰克逊说，他希望与Modulight合作，在非人类灵长类动物中测试这种方法，同时结合用光探测大脑以预测即将到来的癫痫发作的技术。光遗传学研究人员必须克服的一个关键障碍是证明他们能安全地将光敏蛋白基因导入人的脑细胞。腺相关病毒（AAVs）通过直接注射到脑组织或血液中，是基因治疗的标准载体。但它们引发了危险的免疫反应和其他副作用，美国食品药品监督管理局在参与者死亡后已暂停了一些临床研究。“基于AAV的基因治疗仍在发展中，”斯坦福大学神经科学家、光遗传学先驱卡尔·戴瑟罗斯在SfN会议上表示。他说，使用尽可能低的剂量可能会有所帮助，并指出迄今为止光遗传学视力试验中尚未出现安全问题。对杰克逊来说，最大的安全担忧仍然是光敏蛋白本身。“如何证明并确信在参与者的一生中，这些外源蛋白在大脑中的表达不会有害……？”他问道。该领域的其他人也认同这一问题。埃尔德说，到目前为止，在啮齿动物和猪的研究中，尚未观察到eOPN3的危险反应，但他承认还需要更多的安全性测试。然而，埃尔德表示，对更精准、更有效的神经系统治疗方法的需求是坚持下去的理由。“我们不能一遍又一遍地做同样的事情，却期待新的结果。我们需要新的工具。”