肺部的自我修复能力能否帮我们战胜疾病？

1995年，外科医生为一名33岁女性切除右肺进行癌症治疗时，预计她的呼吸能力会大幅且永久性下降。但实际情况并非如此。相反，她剩余的左肺完成了科学家长期认为人类不可能实现的“壮举”：长出了大量新组织。在接下来的15年里，左肺通过体积几乎翻倍并生成数百万个新的肺泡（即气囊），弥补了右肺缺失的功能。

“在此之前，主流观点认为肺实际上没有再生能力，”北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院的生物学家Purushothama Rao Tata说，“但在我看来，肺与肝脏并无本质区别，”他表示，“肺具有巨大的再生能力。”

过去十年左右，研究人员开始认真探索肺的再生能力。这些发现正在改变科学家对肺这一器官的认知。越来越清楚的是，肺在未受干扰时虽处于静息状态，但由于某些特殊细胞具有出人意料的类型转换能力，因此能够对损伤或感染做出反应。这一过程中的缺陷也逐渐成为慢性阻塞性肺疾病（COPD）等肺部疾病的关键发病机制，这使得这种目前无法治愈的疾病有望被减缓、阻止甚至逆转，这一可能性令人十分感兴趣。

这类治疗需求迫切。“COPD是全球第三大死亡原因，”费城宾夕法尼亚大学研究肺发育与再生的生物学家Ed Morrisey说，“然而我们并没有真正有效的治疗方法。”对于特发性肺纤维化（IPF）等其他疾病——这是一种致命疾病，患者肺部会逐渐形成瘢痕并变硬——前景同样黯淡。即使进行肺移植，IPF患者的缓解通常也只是暂时的，因为接受移植者往往存活不超过五年左右。研究人员希望，肺被长期忽视的自我修复能力可能会提供答案。

成人肺的再生能力长期未被发现，原因之一是肺可以通过利用生理备用容量部分弥补组织损失。年龄是另一个因素。例如，幼鼠在切除一个肺后会迅速长出额外组织，但这种能力会随着动物年龄增长而下降。幼儿可以再生部分肺组织，这可能与人类肺在出生后至青少年时期仍在发育有关。但与啮齿动物一样，这种能力似乎会随年龄增长而减弱。此外，肺组织切除手术通常在老年人中进行，而肺的恢复情况没有长期跟踪，这意味着再生迹象可能被遗漏。

然而，长期以来人们清楚肺一定具有某种修复能力——毕竟，人们通常能从流感等病毒感染引起的肺损伤中恢复。到21世纪初，研究人员开始开发工具来详细探索肺再生。例如，2009年，杜克大学的发育生物学家Brigid Hogan及其团队开展的开创性研究明确证实，肺气道中的基底细胞可作为干细胞，生成特化细胞类型。随后出现了关于人类肺再生的报道（包括上述33岁癌症女性的案例）。大约在同一时期，对小鼠肺的研究揭示了干细胞如何参与再生。

得益于多项创新技术，如用于研究基因时空活性的“组学”技术、先进的细胞培养技术（包括维持人类肺切片存活）以及由干细胞培育的3D迷你肺结构（称为类器官），相关发现迅速增多。健康和患病肺的细胞图谱已识别出约70种预测细胞类型，并将特定类型与COPD和纤维化相关基因联系起来。

德国吉森肺健康研究所的干细胞生物学家Ana Pardo-Saganta表示，这些研究带来的一个意外发现是肺细胞具有极强的灵活性。其他器官依赖少量专门的干细胞进行修复。相比之下，肺中含有已分化的细胞，这些细胞不仅具有特定功能，还能在需要时灵活转换身份并充当干细胞。“这太神奇了，”Pardo-Saganta说，“我们低估了肺的能力。”

这种灵活性（即可塑性）的一个重要例子存在于肺中气球状的肺泡中。每个肺泡由一种称为AT1的超薄细胞组成，这种细胞占肺泡的95%，并与毛细血管接触以促进气体交换。另一种细胞AT2占剩余的5%，其日常功能是产生表面活性物质以降低肺泡表面张力。但如果AT1细胞受损，AT2细胞可以“兼职”充当干细胞，生成新的AT1细胞。Tata及其团队通过追踪肺泡细胞修复损伤时的基因活性模式研究了这一转变过程。这些技术使研究人员不仅能预测细胞类型或特定功能，还能了解细胞在特定时间的活动。研究人员发现，肺泡的重建依赖于AT2细胞与另一种称为肺泡成纤维细胞的细胞之间精细调节的相互作用。

肺泡成纤维细胞位于肺泡之间的间隙（即间质）中，负责生成支撑肺细胞的弹性分子支架（即细胞外基质，ECM）。Tata说，损伤后，肺泡会经历广泛的重塑，其中间质增厚的区域与间质变薄的扩大肺泡区域并存。在健康的再生过程中，这些区域会恢复为正常结构。

但肺细胞的可塑性是一把双刃剑。灵活性越高，出错的机会就越多，从而导致异常再生。有证据表明，COPD和纤维化的发生就与此有关。在COPD早期，肺的小气道（细支气管）会发炎、增厚并变硬。后期，肺泡间质会变薄变弱，导致气囊扩大并破裂，形成肺气肿。而在纤维化中则相反：间质增厚且变硬。

Tata表示，间质ECM的这些紊乱与正常的重塑过程相似。为了进一步了解，他和团队研究了如果操纵在AT2细胞和肺泡成纤维细胞中观察到的细胞状态中活性发生变化的基因，会发生什么。他们发现，正常的重建需要这些状态仅短暂存在。当Tata团队迫使AT2细胞维持过渡基因时，成纤维细胞会持续处于重塑状态，产生过量的ECM并导致纤维化。相反，阻断过渡基因会阻止重塑成纤维细胞的形成，导致ECM生成减少，产生类似肺气肿的变化。

这些发现表明，肺气肿和纤维化都源于相同的再生机制缺陷，环境因素、遗传因素或慢性损伤会使平衡偏向不同的结果。Tata团队正专注于靶向细胞状态，使患病系统恢复健康平衡。

Morrisey实验室也有类似发现——上皮细胞和成纤维细胞之间的相互作用有助于肺在再生过程中维持适当平衡。他的团队已识别出肺成纤维细胞分泌并被上皮细胞接收的分子信号。其他团队表明，IPF中的异常细胞可塑性导致肺泡细胞呈现异常细胞状态，并转换类型成为气道细胞，阻碍再生。这些结果表明，包括免疫细胞在内的局部细胞群需要协同工作，以维持健康组织或进行再生。

肺本身的生理机能也很关键。例如，包括Morrisey在内的研究人员表明，停止呼吸时肺的扩张和收缩会导致AT1细胞转换身份成为AT2细胞。在肺纤维化患者中，这种由呼吸引起的力量会减弱——这种变化可能会加剧疾病进展。

氧气水平也会影响肺细胞的可塑性。在英国剑桥的古尔登研究所，发育生物学家Emma Rawlins发现，低氧水平有助于在发育过程中引导肺细胞分化——但慢性缺氧会诱导已分化的人类AT2细胞转换命运成为气道细胞，模拟IPF中观察到的细支气管转换。缺氧在纤维化等慢性肺病中普遍存在，这意味着这两个因素可能共同促进疾病进展。目前呈现的是一个复杂而动态的系统。

因此，希望减缓或逆转慢性肺病的研究人员正在研究组织层面的干预措施。研究人员了解并能操纵一些分子通讯信号，但在正确的时间将其靶向正确的细胞是一个重大障碍。例如，Tata团队正在识别IPF等疾病特有的染色质特征，以此作为靶向治疗（如肽）的方法，这些治疗可以调节细胞中的基因活性。

这些方法与传统医学有根本区别。治疗可能需要采用不同治疗的连续步骤，以引导肺细胞回到健康状态，而不是单一干预。“我们首先需要做大量的基础科学研究，”Morrisey说。

包括Rawlins在内的研究人员正在从胚胎发育中寻找肺再生的线索。她希望纠正异常的细胞行为以重置正常再生，或者在疾病晚期重新启动发育过程，重建足以改善患者生活质量的肺泡。

实现这一目标面临诸多障碍，包括肺研究模型的局限性。小鼠和人类之间存在重要的生物学差异，类器官只能重现少数细胞类型。“你无法在培养皿中以体内的方式构建肺，”Rawlins说。

更直接的治疗进展有望来自消除再生的关键障碍——衰老。COPD和纤维化主要是老年人的疾病，两者都以一种称为衰老的细胞状态为特征。

衰老细胞停止分裂但仍保持代谢活性，会分泌参与炎症和修复的分子。它们是许多慢性和急性肺病（包括COVID-19）的关键因素。在健康组织中，修复完成后免疫细胞会清除衰老细胞。然而，如果衰老细胞持续存在，它们的信号可能会造成损害，使慢性炎症持续，甚至促使其他细胞也发生衰老。这会破坏健康细胞并导致组织变化，如纤维化。例如，衰老的AT2细胞不会分化为AT1细胞，从而阻碍再生。

衰老细胞会随时间自然积累，但外部因素会加速这一过程。吸烟、污染或感染引起的慢性氧化应激会触发衰老，在肺中产生慢性、轻度炎症。“我们认为这种炎症正在推动疾病进展，”伦敦帝国理工学院研究肺病的Peter Barnes说。衰老细胞会释放称为细胞外囊泡的包裹物，像野火中的火星一样将衰老传播到其他细胞。在肺中，这些囊泡可以从上皮细胞转移到气道中的成纤维细胞。

这一切都表明，清除衰老细胞可能恢复再生能力。目前正在探索用于治疗慢性肺病的药物，包括杀死衰老细胞的药物（称为senolytics，衰老细胞清除剂）或抑制其发育或功能的药物（称为senomorphics，衰老细胞功能抑制剂）。例如，在COPD小鼠模型中，用衰老细胞清除剂清除衰老细胞已被证明可逆转肺气肿。

临床试验处于早期阶段。例如，对IPF患者使用衰老细胞清除剂达沙替尼和槲皮素的初步研究表明，这些药物耐受性良好，可以进入II期试验。糖尿病治疗药物二甲双胍因其潜在的衰老细胞功能抑制特性也在研究中。Pardo-Saganta说，开发此类药物的一个关键考虑因素是，健康的AT2细胞在生成AT1细胞时会经历类似衰老的阶段。这意味着需要仔细调整衰老细胞清除剂的靶向或时机，以避免抑制正常再生。

尽管许多肺再生研究聚焦于慢性疾病，但它也与流感和COVID-19等急性感染高度相关，这些感染可导致纤维化——尤其是在老年人中。中国天津海河医院研究SARS-CoV和SARS-CoV-2对肺再生影响的Huaiyong Chen说，气道和肺泡干细胞都是冠状病毒感染的目标。Chen补充说，SARS-CoV-2还会损伤支持干细胞的细胞，进一步阻碍再生。

在单个细胞水平监测肺再生将改变预后和个性化治疗。目前，医生依赖临床评估，Chen说这并不精确。他的团队正在探索是否可以通过追踪细胞释放到血液中的生物标志物来监测损伤。这将有助于预测患者的病情发展，例如细胞损伤可能使再生偏向纤维化的可能性。生物标志物追踪也有助于监测肺的长期恢复，这可能需要数月时间。Chen说，挑战在于将大量潜在生物标志物与临床数据整合，使其具有意义。

除了COVID-19，流感等感染也会对肺产生长期影响，再生医学可能对此有所帮助。Morrisey的团队发现，单次流感感染会导致小鼠肺中细胞基因活性发生永久性变化，这让人联想到退行性肺病中的异常。“组织仍然保留着这些遭遇的记忆，”Morrisey说，“我猜测，随着时间的推移，这些来自先前损伤的细胞状态的积累会使组织后来的反应性降低。”

在短时间内，人们对肺的看法发生了巨大变化——从静息器官转变为细胞可塑性和再生医学的典范。但要将这种潜力转化为能改变生活的治疗方法，还有很长的路要走。“呼吸医学一直非常艰难，”Morrisey说，“我们对这个器官的了解还不够深入。”