人类P2X2/3离子通道的冷冻电镜结构揭示其识别不同信号分子的奥秘

本文报道了人源P2X2/3杂合离子通道（由P2X2和P2X3两种亚基组成）的高分辨率冷冻电镜结构，这是该类重要药靶蛋白的首个原子级结构。研究发现，P2X2/3可形成两种不对称组装方式（1:2或2:1亚基比例），这种独特结构导致其中心离子孔道呈现非对称构象，并影响ATP结合与门控特性。更重要的是，研究从结构层面解释了两类止咳药的作用差异：第一代药物吉法匹赞（gefapixant）结合在P2X2与P2X3亚基之间的保守变构口袋，因此同时抑制P2X3同源三聚体和P2X2/3杂合体，造成味觉障碍等副作用；而新一代药物卡姆利匹赞（camlipixant）则特异性结合P2X3独有的细胞外前庭位点（vestibular site），该位点在P2X2中因关键氨基酸（如M75被W93取代）和疏水网络差异而无法结合药物，从而实现>10,000倍的亚型选择性，避免干扰味觉通路。这些成果不仅破解了长期存在的P2X2/3组装与功能之谜，更建立了‘靶点结构—药物结合模式—临床效应’的完整逻辑链，为设计更安全、更有效的止咳药及其他P2X调节剂提供了精准蓝图。