一种依赖DCAF11蛋白、经谷胱甘肽化激活的“分子胶”降解剂

靶向蛋白降解是一种新兴药物策略，利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统来清除致病蛋白，尤其适用于传统方法难以成药的靶点。本文报道了一种通用型筛选平台，成功发现首个依赖谷胱甘肽修饰激活的分子胶——M12。分子胶是一类小分子，能诱导或稳定两种蛋白质之间的相互作用；其中一类可将“新底物”蛋白招募至E3泛素连接酶，促使其被泛素标记并最终被蛋白酶体降解。此前已知的分子胶（如沙利度胺类药物）主要作用于CRBN等少数几个E3连接酶，但人体内有600多种E3连接酶，绝大多数尚未被开发利用。本研究突破性地构建了一个高通量、无偏倚的筛选体系：将多种E3连接酶与大量化合物及细胞裂解液混合，再通过质谱分析检测哪些蛋白因小分子存在而被特异性拉下来。该方法不依赖已有知识，能同时测试海量组合。利用此平台，研究人员从数千种化合物中锁定M12，并确认它能促使DCAF11连接酶结合并降解DDX18蛋白（一种参与RNA调控、核糖体合成和干细胞功能的关键蛋白）。进一步研究发现，M12本身并无活性，它像一个“前药”，需在细胞内经谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化，与谷胱甘肽（GSH）发生共价结合，形成GSH-M12才具备功能。这个GSH基团精准嵌入DCAF11蛋白上一个进化上高度保守的口袋中，就像一把“钥匙”启动了锁；而M12的另一部分则重塑DCAF11表面，从而“招募”DDX18。这种依赖人体天然代谢物（GSH）激活的机制，在分子胶领域属首次发现。更值得注意的是，由于癌细胞常含有高水平GSH以抵抗氧化压力，这类前药可能在肿瘤组织中选择性更强、疗效更好。基于M12这一特性，研究人员将其作为“弹头”，连接不同靶向分子，成功设计出多个新型降解剂（PROTAC），可分别降解BRD4、SMARCA2等多种疾病相关蛋白，证明其具有模块化、可拓展的应用潜力。总之，这项工作不仅发现了一个全新机制的分子胶，更重要的是提供了一套可推广的方法论——通过 harness（利用）细胞固有的代谢通路，让小分子药物获得“智能激活”能力，从而大幅拓宽靶向蛋白降解技术的适用范围和靶点空间。