科学家成功让衰老的血液干细胞“返老还童”

溶酶体是细胞内部的‘回收中心’，负责分解蛋白质、核酸、糖类和脂类等物质，帮助细胞清除废物、循环利用原料，并储存营养以备急需。它们对维持细胞新陈代谢至关重要，既支持分解代谢（将大分子拆解为小分子供能），也参与合成代谢（用小分子构建复杂生命分子）。本研究聚焦于骨髓中的造血干细胞（HSCs）——一类稀少但寿命长的‘种子细胞’，人体所有血细胞和免疫细胞都由其产生。随着年龄增长，这些干细胞逐渐丧失修复和更新血液系统的能力，导致免疫力下降、感染风险升高；还与‘克隆性造血’相关——这是一种无症状的前癌状态，会增加白血病和炎症性疾病风险，且随年龄增长而显著增多。美国癌症协会指出，年龄和吸烟是影响五年癌症发病风险最强的两大因素；美国国家癌症研究所数据显示，癌症确诊的中位年龄为67岁。研究团队发现，衰老的造血干细胞中溶酶体出现四大异常：酸性过强、结构损伤、数量减少、活性亢进。这些变化不仅扰乱细胞代谢平衡，还破坏表观遗传稳定性（即控制基因开关的‘化学标签’系统）。研究人员利用单细胞转录组测序和功能实验验证：使用一种靶向‘液泡型ATP酶’（v-ATPase）的抑制剂，可有效‘降速降温’溶酶体，恢复其健康状态。治疗后，老干细胞重获青春活力——再生能力增强，能更均衡地生成各类血细胞和免疫细胞，并自我扩增出更多健康干细胞；同时，细胞代谢效率提高、线粒体功能改善、表观遗传标记更健康、全身性炎症明显减轻，有害炎症信号大幅减少。研究负责人萨吉·加法里博士指出：‘血干细胞的衰老并非不可逆转的命运；只要适当减缓溶酶体过度活跃并降低其酸度，它们就能‘满血复活’。通过精准调控这一通路，我们成功将老化干细胞‘重置’为更年轻、更健康的状态，大幅提升其造血和免疫重建能力。’在体外处理（即取出细胞、实验室干预后再回输）实验中，经该溶酶体抑制剂处理的老干细胞，在活体动物体内生成血细胞的能力提升了8倍以上，证实了修复溶酶体功能的强大再生潜力。进一步机制分析显示，健康溶酶体能更高效地清理受损线粒体DNA，从而减少cGAS-STING免疫信号通路的异常激活——该通路正是驱动干细胞慢性炎症与衰老的关键‘警报器’。这项成果有望催生新型抗衰老疗法及老年血液病干预手段，例如改善老年患者造血干细胞移植效果、优化基因治疗前的细胞预处理方案。研究团队强调：‘溶酶体功能紊乱是干细胞衰老的核心推手’；未来靶向这一通路，或可帮助老年人维持健康的血液与免疫系统，降低老年血液肿瘤与炎症性疾病风险，甚至对整体衰老进程产生积极影响。目前，团队正深入探索溶酶体失调是否也会促使正常衰老干细胞转化为白血病干细胞，从而揭示衰老与癌症发生的潜在联系。本研究由西奈山伊坎医学院加法里教授团队主导，联合巴黎大学Imagine研究所米卡埃尔·梅纳热博士团队共同完成，获美国国立卫生研究院（NIH）、纽约州干细胞科学计划、法国国家健康与医学研究院（INSERM）及法国国家科研署（ANR）资助。