驱动基因突变的衰退如何影响肠道变化

结直肠癌（CRC）传统上被认为是通过抑癌基因APC及其他驱动基因的逐步突变，结合正向选择克隆的扩张而发展的。然而，近期研究显示许多癌前病变包含表达不同突变APC蛋白的多个克隆。本研究通过在含有Kras或其他常见CRC驱动基因突变的不同小鼠模型中诱导细胞转化，发现正常小鼠肠上皮中多样的“启动事件”（即预先存在的基因突变）能够改变转化和克隆选择的格局，使得原本因负向选择而丢失的Apc和Ctnnb1强驱动突变得以保留并发挥作用。研究中，通过ENU化学诱变剂诱导突变后，比较了不同启动背景（如Kras G12D、Trp53缺失、Fbxw7缺失等）小鼠的肿瘤发生情况，结果显示启动事件显著增加了肿瘤数量，且不同启动背景会改变Apc和Ctnnb1突变驱动肿瘤的比例。进一步的“挽救实验”表明，在未启动的正常组织中，ENU诱导的驱动突变面临强烈的负向选择而被淘汰，而启动环境能缓解这种选择压力，使突变得以留存。此外，对人类CRC基因组数据（如AACR Project GENIE数据库）的分析也发现了类似的启动效应：KRAS突变等启动事件会影响APC突变的分布，例如KRAS突变的CRC中APC蛋白的20个氨基酸重复序列保留更多，这与小鼠模型中启动事件改变突变选择的结果一致。这些发现表明，肠上皮中驱动突变的发生顺序决定了克隆是被正向还是负向选择，并最终塑造后续的肿瘤发展过程。