自闭症研究新发现：人类干细胞模型揭示不同发育路径

自闭症谱系障碍（ASD）是一种常见的神经发育障碍，儿童患病率接近2%。过去十年的遗传学研究发现了数百个风险基因，反映出其病因的高度异质性，其中100多个高可信度突变与ASD相关。尽管存在遗传异质性，但对ASD患者死后大脑的转录组和表观遗传分析发现了共同的失调模式。不过，不同突变如何导致趋同的分子病理，以及这种趋同是否在罕见ASD类型中存在，尚不明确。此外，大多数ASD风险基因在胎儿发育期间表达峰值，但人类大脑的基因表达研究多在这一关键窗口期后进行，增加了研究难度。

本研究构建了大型患者诱导多能干细胞（hiPS）库，经过严格质控后保留了70个细胞系，包括8种ASD相关突变、特发性ASD以及20个非患病对照系。研究将这些hiPS细胞诱导为人类皮质类器官，在体外分化至100天的4个不同时间点进行RNA测序分析。结果显示，早期时间点（如第25天）存在最显著的突变特异性变化，但随着发育进展，不同突变逐渐收敛于共同的转录变化。

研究识别出一个共享的RNA和蛋白质相互作用网络，该网络富集了ASD风险基因，并被预测驱动观察到的下游基因表达变化。通过CRISPR-Cas9在诱导的人类神经祖细胞中筛选这些候选转录调节因子，验证了它们下游的趋同分子效应。数据表明，遗传性ASD的风险可通过转录调控传播，影响趋同失调的通路，为ASD遗传风险对人类神经发育的趋同影响提供了新见解。